Lenvima 4mg (Mesilato de Lenvatinibe) 30cp

0 Lenvima® mesilato de lenvatinibe United Medical Ltda. Cápsula dura 4mg / 10mg 1 LENVIMA mesilato de lenvatinibe I - IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO APRESENTAÇÕES LENVIMA 4 mg e 10 mg – embalagem com 30 cápsulas. VIA DE ADMINISTRAÇÃO ORAL USO ADULTO COMPOSIÇÃO LENVIMA 4 mg: cada cápsula contém 4,9 mg de mesilato de lenvatinibe equivalente a 4 mg de lenvatinibe. LENVIMA 10 mg: cada cápsula contém 12,25 mg de mesilato de lenvatinibe equivalente a 10 mg de lenvatinibe. Excipientes: carbonato de cálcio, manitol, celulose microcristalina, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilcelulose de baixa substituição e talco. Composição da cápsula: hipromelose, dióxido de titânio, óxido de ferro amarelo e óxido de ferro vermelho. Composição da tinta de impressão: goma-laca, óxido de ferro preto, hidróxido de potássio e propilenoglicol. II – INFORMAÇÕES TÉCNICAS PARA PROFISSIONAIS DE SAÚDE 1. INDICAÇÕES LENVIMA é indicado para o tratamento de pacientes adultos com carcinoma diferenciado da tireoide (CDT) (papilífero, folicular ou célula de Hürthle) localmente avançado ou metastático, progressivo, refratário a radioiodoterapia (RIT). LENVIMA é indicado em combinação com everolimo para o tratamento de pacientes com carcinoma de células renais avançado (CCR) após tratamento prévio com terapia anti-angiogênica. LENVIMA é indicado para o tratamento de pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC), que não receberam terapia sistêmica anterior para doença avançada ou não ressecável. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Eficácia e segurança clínica Câncer de Tireoide Um estudo multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo (SELECT)* foi conduzido em 392 pacientes com câncer diferenciado de tireoide, progressivo e refratário à iodoterapia (iodo radioativo) com evidência radiográfica de progressão da doença dentro de 13 meses antes da admissão. Estado refratário à iodoterapia foi definido como uma ou mais lesões mensuráveis sem nenhuma captação de iodo durante a radioterapia ou que progrediram nos últimos 12 meses, apesar de terem apresentado captação de iodo durante a radioiodoterapia, ou apresentando uma atividade cumulativa de radioiodo >600 mCi ou 22 GBq, com a última dose administrada pelo menos 6 meses antes da entrada no estudo. A randomização foi estratificada por região geográfica (Europa, América do Norte, e outros), terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (pacientes poderiam ter recebido 0 ou 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR), e idade (≤65 anos ou >65 anos). O desfecho primário de eficácia medido foi a sobrevida livre de progressão conforme determinado pela revisão radiológica independente cega utilizando os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos (RECIST) 1.1. Os desfechos de eficácia secundários medidos incluíram a taxa de resposta 2 objetiva e sobrevida global. Os pacientes do braço placebo poderiam receber tratamento com lenvatinibe no momento da progressão confirmada da doença. Os pacientes elegíveis com doença mensurável de acordo com RECIST versão 1.1 foram randomizados na proporção de 2:1 para receber lenvatinibe 24 mg uma vez ao dia (n=261) ou placebo (n=131). Os dados demográficos e as características da doença foram bem balanceados para ambos os grupos de tratamento. Dos 392 pacientes randomizados, 76,3% não tinham recebido terapias anteriores direcionadas para VEGF/VEGFR, 49,0% eram mulheres, 49,7% eram europeus, e a idade média era 63 anos. Histologicamente, 66,1% tinham diagnóstico confirmado de câncer de tireoide papilar e 33,9% tinham câncer de tireoide folicular que incluiu célula de Hürthle 14,8% e célula clara 3,8%. Metástases estavam presentes em 99% dos pacientes: pulmões em 89,3%, linfonodos em 51,5%, ossos em 38,8%, fígado em 18,1%, pleura em 16,3%, e cérebro em 4,1%. A maioria dos pacientes tinha uma condição de desempenho ECOG de 0; 42,1% tinham uma condição de 1; 3,9% tinham uma condição acima de 1. A mediana da atividade cumulativa de radioiodo administrado antes da entrada no estudo foi de 350 mCi (12,95 GBq). Um prolongamento estatisticamente significativo da SLP foi demonstrado em pacientes tratados com lenvatinibe em comparação com os que receberam placebo. O efeito positivo sobre a SLP foi similar nos subgrupos que receberam 0 ou 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (ver Tabela 1). Além disso, o efeito positivo sobre a SLP foi observado através dos subgrupos de idade (abaixo ou acima de 65 anos), sexo, raça, subtipo histológico e região geográfica. Após confirmação de progressão da doença por revisão independente, 109 (83,2%) pacientes randomizados para placebo migraram para o tratamento com lenvatinibe na fase aberta. Tabela 1 – Resultados de Eficácia no Carcinoma Diferenciado da Tireoide (CDT) Lenvatinibe N=261 Placebo N=131 Sobrevida Livre de Progressãoa Número de progressões ou óbitos (%) 107 (41) 113 (86,3) SLP mediana em meses (IC 95%) 18,3 (15,1 - NE) 3,6 (2,2 – 3,7) Razão de risco (IC 99%)b,c 0,21 (0,14 – 0,31) Valor de pb <0,0001 Pacientes que haviam recebido 0 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (%) 195 (74,7) 104 (79,4) Número de progressões ou óbitos (%) 76 (29,1) 88 (67,2) SLP mediana em meses (IC 95%) 18,7 (16,4 - NE) 3,6 (2,1 – 5,3) Razão de risco (IC 95%) b,c 0,20 (0,14 – 0,27) Pacientes que haviam recebido 1 terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (%) 66 (25,3) 27 (20,6) Número de progressões ou óbitos (%) 31 (11,9) 25 (19,1) SLP mediana em meses (IC 95%) 15,1 (8,8 - NE) 3,6 (1,9 – 3,7) Razão de risco (IC 95%)b,c 0,22 (0,12 – 0,41) Taxa de Resposta Objetivaa Número de respondedores objetivos (%) 169 (64,8) 2 (1,5) (IC 95%) (59,0 – 70,5) (0,0 – 3,6) Valor de pb <0.0001 Número de respostas completas 4 0 Número de respostas parciais 165 2 Sobrevida Global Número de óbitos (%) 71 (27,2) 47 (35,9) SG mediana em meses (IC 95%) NE (22,0 - NE) NE (20,3 - NE) Razão de risco (IC 95%)b,c,d 0,73 (0,50 – 1,07) Valor de pb,d 0,1032 Razão de risco (IC 95%) ajustada por RPSFTe 0,62 (0,40 – 1,00) Valor de pe 0,051 a. Revisão radiológica independente b. Estratificado por região (Europa vs América do Norte vs outros), faixa etária (≤ 65 anos vs > 65 anos), e terapia anterior direcionada para VEGF/VEGFR (0 vs 1) c. Estimado com modelo de risco proporcional de Cox d. Não ajustado para efeito cruzado e. Classificação preservando o modelo de tempo de falha estrutural foi usada para ajustar para efeito cruzado. NE = não estimável 3 Figura 1- Gráfico de Kaplan-Meier da SLP - (CDT) Figura 2 - Gráfico Kaplan-Meier da SG - (CDT) * Schlumberger, M. et al., Lenvatinib versus Placebo in Radioiodine-Refractory Thyroid Cancer, N Engl J Med 2015: 372;7 Câncer de células renais (CCR) Um estudo multicêntrico, randomizado, aberto para determinar a segurança e eficácia do lenvatinibe administrado sozinho ou em combinação com everolimo em indivíduos com CCR não ressecáveis, avançado ou metastático. O estudo consistiu numa Fase 1b para definição de dose e uma Fase 2. O estudo de Fase 2 Mediana (meses) (IC95%) Lenvatinibe 18,3 (15,1 - NE) Placebo 3,6 (2,2 - 3,7) RR (IC99%): 0,21 (0,14 - 0,31) Teste Log-rank: P <0,0001 Número de indivíduos em risco: Lenvatinibe Placebo Tempo (meses) Probabilidade de SLP Mediana (meses) (IC95%) Lenvatinibe NE (22,0 - NE) Placebo 3,6 (20,3 - NE) Número de indivíduos em risco: Lenvatinibe Placebo Tempo (meses) Probabilidade de Sobrevida Razão de risco não ajustada (IC 95%): 0,73 (0,50 - 1,07) Teste Log-Rank: P = 0,1032 4 envolveu um total de 153 pacientes com carcinoma de células renais avançado ou metastático (CCR) após 1 tratamento previamente direcionado para VEGF. Os pacientes tiveram confirmação histológica do CCR predominante de células claras, evidência radiográfica de progressão da doença de acordo com RECIST versão 1.1, um tratamento prévio com VEGF e avaliação de 0 ou 1 de ECOG. Os pacientes foram randomizados em um dos três braços: lenvatinibe 18 mg + everolimo 5 mg, lenvatinibe 24 mg, ou everolimo 10 mg usando uma relação 1: 1: 1. Os pacientes foram estratificados pelo nível de hemoglobina (≤ 13 g/dL vs > 13 g/dL para os machos e ≤ 11,5 g/dL vs > 11,5 g/dL para as fêmeas) e cálcio sérico corrigido (≥ 10 mg/dL < 10 vs. mg/dL). O desfecho primário de eficácia, com base na resposta tumoral avaliada pelo investigador, foi a sobrevida livre de progressão (SLP) do braço lenvatinibe + everolimo vs o braço everolimo e do braço lenvatinibe vs o braço everolimo. Outros desfechos de eficácia incluíram a sobrevivência global (SG) avaliada pelo investigador e a taxa de resposta objetiva (TRO). As avaliações dos tumores foram avaliadas de acordo com os Critérios de Avaliação da Resposta em Tumores Sólidos Versão 1.1 (RECIST). O braço de lenvatinibe + everolimo mostrou uma melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na SLP em comparação com o braço everolimo (Figura 3). O braço de lenvatinibe mostrou também uma melhora na SLP em comparação com o braço everolimo. A sobrevida global foi maior no braço lenvatinibe + everolimo (Figura 4). O braço de lenvatinibe + everolimo apresentou melhora estatisticamente significativa e clinicamente significativa na SLP (Hazard ratio [HR] = 0,50, [IC95%: 0,26, 0,79], P = 0,003) em comparação com o braço everolimo. Resultados para TRO foram consistentes com os das avaliações dos investigadores, 35,3% no braço lenvatinibe + everolimo, com 1 resposta completa e 17 respostas parciais; nenhum paciente teve uma resposta objetiva no braço everolimo (valor P <0,0001) em favor do braço lenvatinibe + everolimo. Tabela 2 - Resultados de Eficácia em CCR lenvatinibe 18 mg + everolimo 5 mg (N=51) lenvatinibe 24 mg (N=52) everolimo 10 mg (N=50) Sobrevida livre de progressão (SLP)a - Avaliação do investigador Média SLP em meses (IC 95%) 14,6 (5,9, 20,1) 7,4 (5,6, 10,2) 5,5 (3,5, 7,1) Hazard Ratio (IC 95%)b lenvatinibe + everolimo vs everolimo 0,40 (0,24, 0,67) - - Valor P lenvatinibe + everolimo vs everolimo 0,0005 - - Sobrevida livre de progressão (SLP)a – Revisão retrospectiva independente Post-hoc Média SLP em meses (IC 95%) 12,8 (7,4, 17,5) 9,0 (5,6, 10,2) 5,6 (3,6, 9,3) Hazard Ratio (IC 95%)b lenvatinibe + everolimo vs everolimo 0,45 (0,26, 0,79) - - Value P lenvatinibe + everolimo vs everolimo 0,003 - - Sobrevida Global (SG)c Número de mortos, n (%) 32 (63) 34 (65) 37 (74) Média SG em meses (IC 95%) 25,5 (16,4, 32,1) 19,1 (13,6, 26,2) 15,4 (11,8, 20,6) Hazard Ratio (IC 95%)b lenvatinibe + everolimo vs everolimo 0,59 (0,36, 0,97) - - Taxa de resposta objetiva n (%) - Avaliação do investigador Respostas completas 1 (2) 0 0 Respostas parciais 21 (41) 14 (27) 3 (6) 5 Taxa de resposta objetiva 22 (43) 14 (27) 3 (6) Doença estável 21 (41) 27 (52) 31 (62) Duração da resposta, meses, mediana (IC 95%) 13,0 (3,7, NE) 7,5 (3,8, NE) 8,5 (7,5, 9,4) A avaliação tumoral baseou-se nos critérios RECIST 1.1. Data de corte de dados = 13 de junho de 2014 As porcentagens são baseadas no número total de assuntos no Conjunto de Análise Completa no grupo de tratamento relevante. IC = intervalo de confiança, NE = não estimável a estimativas são baseadas no método de Kaplan Meier e os ICs de 95% são baseados na fórmula de Greenwood usando a transformação log-log. b razão de risco estratificada é baseada em um modelo de regressão Cox, incluindo o tratamento como fator covariável e hemoglobina e cálcio sérico corrigido como estratos. O método Efron foi utilizado para correção de eventos vinculados. C data de corte = 31 de julho de 2015 Figura 3 - Gráfico de Kaplan-Meier da SLP (CCR) Figura 4 - Gráfico de Kaplan-Meier da SG (CCR) 6 Experiência Clínica – Carcinoma Hepatocelular Um estudo multicêntrico aberto foi conduzido em 954 pacientes com carcinoma hepatocelular (CHC) não ressecável que foram randomizados para LENVIMA (12 mg [peso corporal basal ≥60 kg] ou 8 mg [peso corporal basal <60 kg]) administrado por via oral uma vez ao dia ou sorafenibe 400 mg administrado por via oral duas vezes ao dia. Os pacientes deveriam ter um diagnóstico confirmado histologicamente ou citologicamente de CHC não ressecável ou um diagnóstico clinicamente confirmado de CHC de acordo com os critérios da Associação Americana para o Estudo de Doenças Hepáticas, incluindo cirrose de qualquer etiologia ou com infecção crônica de hepatite B ou C. Os pacientes apresentavam pelo menos 1 lesão alvo hepática ou não-hepática mensurável de acordo com o mRECIST, e função hepática, da medula óssea, de coagulação sanguínea, renal e pancreática adequadas. Os pacientes foram estratificados por região, presença ou ausência de invasão macroscópica da veia porta (MPVI) ou disseminação extra-hepática (EHS) ou ambos, Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG PS) 0 ou 1 e Peso Corporal (<60 kg ou ≥60 kg). A maioria dos pacientes em ambos os braços de tratamento apresentava ECOG PS de 0 no basal (63%), classificação ChildPugh score de 5 (76%) e peso ≥60 kg (69%). A idade mediana foi de 62 anos, 84% eram do sexo masculino, 16% eram do sexo feminino, 69% eram asiáticos, 1% era de negros e 29% eram brancos. O lenvatinibe não foi inferior para Sobrevida Global (SG) ao sorafenibe 400 mg duas vezes ao dia. A SG mediana foi de 13,6 meses em comparação com 12,3 meses para o sorafenibe com HR = 0,92 [IC 95% de (0,79, 1,06)]. Com base na avaliação do investigador avaliada de acordo com o mRECIST, o tratamento com lenvatinibe resultou em melhora estatisticamente significativa (P <0,00001) e clinicamente significativa em relação ao sorafenibe nos desfechos secundários de SLP e TRO. O tratamento com lenvatinibe prolongou significativamente a TPP em comparação com o sorafenibe, com uma TPP mediana que foi mais do que o dobro que a de sorafenibe. A revisão retrospectiva independente da imagem corroborou os desfechos secundários de SLP, TPP e TRO. Estes resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3 e nas Figuras 5, 6 e 7. Tabela 3 - Resultados de Eficácia no Carcinoma Hepatocelular Lenvatinibe (N= 478) Sorafenibe (N=476) Sobrevida Global Número de Óbitos, n (%) 351 (73,4) 350 (73,5) SG Mediana em meses (IC 95%) a 13,6 (12,1, 14,9) 12,3 (10,4, 13,9) Hazard Ratio (IC 95%) b, c 0,92 (0,79,1,06) Sobrevida Livre de Progressão (SLP) segundo Avaliação do Investigador (mRECIST) Número de eventos, n (%) 349 (73,0) 367 (77,1) Doença progressiva, n (%) 308 (64,4) 343 (72,1) Óbito, n (%) 41 (8,6) 24 (5,0) SLP Mediana em meses (IC 95%) a 7,4 (6,9, 8,8) 3,7 (3,6, 4,6) Hazard Ratio (IC 95%) b, c 0,66 (0,57, 0,77) Valor de P c,d <0,00001 Sobrevida Livre de Progressão (SLP) segundo Revisão Independente (mRECIST) SLP Mediana em meses (IC 95%) a 7,3 (5,6, 7,5) 3,6 (3,6, 3,7) Hazard Ratio (IC 95%) b,c 0,64 (0,55, 0,75) Valor de P c,d <0,00001 Sobrevida Livre de Progressão (SLP) segundo Revisão Independente (RECIST 1.1) SLP Mediana em meses (IC 95%) a 7,3 (5,6, 7,5) 3,6 (3,6, 3,9) Hazard Ratio (IC 95%) b,c 0,65 (0,56, 0,77) Valor de P c,d <0,00001 7 Tempo para Progressão segundo Avaliação do Investigador (mRECIST) Indivíduos com Progressão da Doença, n (%) e 308 (64,4) 343 (72,1) Indivíduos Censurados, n (%) 170 (35,6) 133 (27,9) Mediana (IC 95%) a 8,9 (7,4, 9,2) 3,7 (3,6, 5,4) Hazard Ratio (IC 95%) b, c 0,63 (0,53, 0,73) Valor de P c,d <0,00001 Tempo para Progressão segundo Revisão Independente (mRECIST) TPP Mediano em meses (IC 95%) a 7,4 (7,2, 9,1) 3,7 (3,6, 3,9) Hazard Ratio (IC 95%) b,c 0,60 (0,51, 0,71) Valor de P c,d <0,00001 Tempo para Progressão segundo Revisão Independente (RECIST 1.1) TPP Mediano em meses (IC 95%) a 7,4 (7,3, 9,1) 3,7 (3,6, 5,4) Hazard Ratio (IC 95%) b,c 0,61 (0,51, 0,72) Valor de P c,d <0,00001 Taxa de Resposta Objetiva segundo Avaliação do Investigador (mRECIST) Taxa de Resposta Objetiva, n (%) 115 (24,1) 44 (9,2) (IC 95%) f (20,2, 27,9) (6,6, 11,8) Respostas Completas, n (%) 6 (1,3) 2 (0,4) Respostas Parciais, n (%) 109 (22,8) 42 (8,8) Odds ratio (IC 95%) g 3,13 (2,15, 4,56) Valor de P g <0,00001 Taxa de Resposta Objetiva segundo Revisão Independente (mRECIST) Taxa de Resposta Objetiva, n (%) 194 (40,6) 59 (12,4) (IC 95%) f (36,2, 45,0) (9,4, 15,4) Odds ratio (IC 95%) g 5,01 (3,59, 7,01) Valor de P g <0,00001 Taxa de Resposta Objetiva segundo Revisão Independente (RECIST 1.1) Taxa de Resposta Objetiva, n (%) 90 (18,8) 31 (6,5) (IC 95%) f (15,3, 22,3) (4,3, 8,7) Odds ratio (IC 95%) g 3,34 (2,17, 5,14) Valor de P g <0,00001 Data de corte de dados: 13 Nov 2016. A margem de não inferioridade para a HR de lenvatinibe versus sorafenibe é de 1,08. As porcentagens são baseadas no número total de indivíduos dentro do grupo de tratamento relevante no Conjunto de Análise Completo, IC = intervalo de confiança; ECOG PS = Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status; HR = Hazard ratio; SG = sobrevida global a Quartis são estimados pelo método de Kaplan-Meier, e os ICs 95% são estimados com um método Brookmeyer e Crowley generalizado, b Hazard ratio é para lenvatinibe vs, sorafenibe, com base em um modelo Cox incluindo grupo de tratamento como um fator, c Estratificado por região (Região 1: Ásia-Pacífico; Região 2: Regiões Ocidentais), invasão macroscópica da veia porta ou disseminação extra-hepática ou ambos (sim, não), ECOG PS (0, 1) e peso corporal (<60 kg, ≥60 kg), d Valor de P é para o teste de superioridade de lenvatinibe versus sorafenibe, e Os óbitos não foram contados como eventos de progressão nesta análise, f IC 95% foi calculado utilizando aproximação normal assintomática, g Odds ratio e valor de P (para teste de superioridade) foram calculados usando o método de Cochran-Mantel-Haenszel, estratificado por fatores de estratificação IxRS, 8 Figura 5 - Curva de Kaplan-Meier e Análise da Sobrevida Global com Fatores de Estratificação Registrados no IxRS – Conjunto de Análise Completa Notas de rodapé da Figura 5: Data de corte de dados = 13 Nov 2016. Margem de não inferioridade para hazard ratio (HR: lenvatinibe vs sorafenibe = 1.08). A mediana foi estimada com o método de Kaplan-Meier e o intervalo de confiança 95% foi construído com um método Brookmeyer e Crowley generalizado. HR foi estimada a partir do modelo de risco proporcional de Cox com tratamento como uma variável independente e estratificado por fatores de estratificação IxRS. O método Efron foi utilizado para associações (ties). Figura 6 - Curva de Kaplan-Meier e Análise da Sobrevida Livre de Progressão Com Fatores de Estratificação Registrados no IxRS - Conjunto de Análise Completa Data de corte de dados = 13 Nov 2016. A mediana foi estimada com o método de Kaplan-Meier e o IC 95% foi construído com um método Brookmeyer e Crowley generalizado. 9 Hazard ratio é expressa como lenvatinibe:sorafenibe e foi estimada a partir do modelo de risco proporcional de Cox com tratamento como uma variável independente e estratificado por fatores de estratificação IxRS. O método Efron foi utilizado para associações (ties). O valor de P foi para teste de superioridade (Lenvatinibe vs. Sorafenibe) e foi calculado usando teste log-rank estratificado por fatores de estratificação IxRS. + = observações censuradas. IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; IxRS = Sistema de resposta interativa. Figura 7 - Curva de Kaplan-Meier e Análise do Tempo para Progressão com Fatores de Estratificação Registrados no IxRS – Conjunto de Análise Completo Data de corte de dados: 13 Nov 2016. A mediana foi estimada com o método de Kaplan-Meier e o IC 95% foi construído com um método Brookmeyer e Crowley generalizado. Hazard ratio é expressa como lenvatinibe:sorafenibe e foi estimada a partir do modelo de risco proporcional de Cox com tratamento como uma variável independente e estratificado por fatores de estratificação IxRS. O método Efron foi utilizado para associações (ties). O valor de P foi para teste de superioridade (Lenvatinibe vs. Sorafenibe) e foi calculado usando teste log-rank estratificado por fatores de estratificação IxRS. + = observações censuradas. IC = intervalo de confiança; HR = hazard ratio; IxRS = Sistema de resposta interativa. Avaliação da Qualidade de Vida (QV) em Pacientes com CHC Foram administrados três questionários de QV, EORTC QLQ-C30, EORTC QLQ-CHC18 e o EQ-5D-3L. Em comparação com os pacientes tratados com lenvatinibe, aqueles tratados com sorafenibe experimentaram maior risco de tempo mais rápido para piora clinicamente significativa dos sintomas e função para os domínios de Nutrição (p nominal = 0,0113) e Imagem Corporal (p nominal = 0,0051) do EORTC QLQ-CHC18 bem como Dor (p nominal = 0,0105), Diarreia (p nominal < 0,0001) e Funcionamento do Papel (p nominal = 0,0193) do EORTC QLQ-C30. 10 Figura 8 - Hazard Ratio do Tempo para Piora Clinicamente Significativa dos Domínios de EQ-5D, EORTC QLQ-C30, e EORTC QLQ-CHC18 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS Mecanismo de Ação O lenvatinibe é um inibidor de múltiplos receptores de tirosina quinase (RTK) que inibe seletivamente as atividades dos receptores de fator de crescimento endotelial vascular (VEGF), receptores VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR), e VEGFR3 (FLT4), além de outros RTKs relacionados à via pró-angiogênica e oncogênica, incluindo os receptores de fator de crescimento de fibroblastos (FGF), receptores FGFR1, 2, 3, e 4; o receptor de fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF) receptor PDGFRα, KIT e RET. Além disso, o lenvatinibe apresentou atividade seletiva, direta antiproliferativa nas linhagens de células hepatocelulares dependentes da sinalização de FGFR ativado, a qual é atribuída à inibição da sinalização de FGFR pelo lenvatinibe. A combinação de lenvatinibe e everolimo demonstrou atividade anti-angiogênica e antitumoral aumentada, em comparação com cada fármaco isolado, como demonstrado pela diminuição da proliferação de células endoteliais humanas, formação de tubo e sinalização VEGF in vitro e volume tumoral em modelos de xenoenxerto de hamster de câncer de células renais humanas. Embora não tenha sido estudado diretamente com lenvatinibe, o mecanismo de ação para hipertensão é postulado para ser mediado pela inibição de VEGFR2 em células endoteliais vasculares. Da mesma forma, embora não seja estudado diretamente, o mecanismo de ação para proteinúria é mediado por VEGFR1 e VEGFR2 nos podócitos do glomérulo. O mecanismo de ação para o hipotireoidismo não está totalmente elucidado. O mecanismo de ação para o agravamento da hipercolesterolemia com a combinação não foi estudado 11 diretamente e não está totalmente elucidado. Embora não seja estudado diretamente, o mecanismo de ação para o agravamento da diarreia com a combinação é confirmado pelo comprometimento da função intestinal relacionada aos mecanismos de ação para os agentes individuais - VEGF / VEGFR e inibição c-KIT pela ligação de lenvatinibe com Inibição mTOR / NHE3 por everolimo. Propriedades Farmacocinéticas Absorção O lenvatinibe é rapidamente absorvido após administração oral com tmáx geralmente observado 1 a 4 horas após a dose. Os alimentos não afetam o grau de absorção, mas diminuem a taxa de absorção. Quando administrado com alimentos a indivíduos saudáveis, o pico das concentrações plasmáticas é retardado em 2 horas. Em indivíduos com tumores sólidos que receberam doses únicas e múltiplas de lenvatinibe uma vez ao dia, a exposição ao lenvatinibe (Cmáx e AUC) aumentou de forma diretamente proporcional à dose administrada no intervalo de 3,2 a 32 mg. O lenvatinibe apresentou acúmulo mínimo no estado de equilíbrio. No estudo SELECT, a AUC mediana de lenvatinibe de uma dose normalizada para 24 mg foi 3490 ng*h/mL (faixa 1410 a 10700 ng*h/mL) e mostrou variabilidade moderada (CV de 38 %). Lenvatinibe mostra acumulação mínima no estado de equilíbrio. Neste intervalo, o índice mediano de acúmulo (Rac) variou de 0,96 (20 mg) a 1,54 (6,4 mg). Distribuição A taxa de ligação in vitro de lenvatinibe a proteínas plasmáticas humanas foi alta e variou de 98% a 99% (0,3 – 30 μg/mL, mesilato). Esta ligação ocorreu principalmente com a albumina e houve mínima ligação à glicoproteína ácida α1 e à γ-globulina. Em indivíduos com câncer de tireoide o valor da população para o clearance aparente médio de lenvatinibe foi estimado ser 6,56 L/h, que foi independente da dose (3,2 a 32 mg) e tempo. Volumes de distribuição aparentes dos compartimentos central e 2 periféricos foram estimados serem 49,3, 30,7 e 37,1 L, respectivamente. In vitro, a razão de concentração de sangue-para-plasma de lenvatinibe variou de 0,589 a 0,608 (0,1 – 10 μg/mL, mesilato). O lenvatinibe é um substrato para a P-gp e para a BCRP. O lenvatinibe não é um substrato para a OAT1, OAT3 (transportador de ânions orgânicos), OATP1B1, OATP1B3 (polipeptídeo transportador de ânions orgânicos), OCT1, OCT2 (transportador de cátions orgânicos), MATE1, MATE2-K nem para a BSEP (bomba de transporte de sais biliares). Biotransformação In vitro, o citocromo P450 3A4 foi a isoforma de citocromo predominante (>80%) envolvida no metabolismo do lenvatinibe mediado por P450. Porém, dados in vivo indicam que vias metabólicas não mediadas pelo citocromo P450 contribuem com uma porção significante do metabolismo geral do lenvatinibe. Consequentemente, in vivo, os indutores e inibidores da CYP3A4 tiveram um efeito mínimo sobre a exposição ao lenvatinibe. Em microssomas hepáticos humanos, a forma desmetilada de lenvatinibe (M2) foi identificada como o metabólito principal. M2´e M3´, os principais metabólitos excretados nas fezes humanas, foram formados a partir do M2 e do lenvatinibe, respectivamente, por aldeído oxidase (AO). Nas amostras de plasma coletadas até 24 horas após a administração, o lenvatinibe constituiu 97% da radioatividade nos radiocromatogramas de plasma enquanto o metabólito M2 respondeu por mais 2,5%. Baseado na AUC0-inf, o lenvatinibe respondeu por 60% e 64% da radioatividade total no plasma e sangue, respectivamente. Os dados de um estudo de balanço de massa/excreção humana indicam que o lenvatinibe é amplamente metabolizado em humanos. As principais vias metabólicas em humanos foram identificadas como oxidação por aldeído oxidase (AO), desmetilação via CYP3A4, conjugação com glutationa com eliminação do grupo O-arila (porção clorbenzila), e combinações destas vias seguidas de biotransformações adicionais (p.ex., glucuronidação, hidrólise da porção glutationa, degradação da porção cisteína, e rearranjo intramolecular de cisteinilglicina e conjugados cisteína com dimerização subsequente). Estas vias metabólicas in vivo se alinham com os dados fornecidos nos estudos in vitro utilizando biomateriais humanos. 12 Eliminação As concentrações plasmáticas decaem biexponencialmente após a Cmáx. A meia-vida exponencial terminal de lenvatinibe é de aproximadamente 28 horas. Após a administração de lenvatinibe radiomarcado a 6 indivíduos com tumores sólidos, aproximadamente dois terços e um quarto do composto radiomarcado foram eliminados nas fezes e urina, respectivamente. O metabolito M2 foi o analito predominante nas excreções (~ 5% da dose), sendo o lenvatinibe o segundo mais proeminente (~ 2,5%). Populações Especiais Insuficiência Hepática A farmacocinética do lenvatinibe após uma dose única de 10 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática leve e 6 indivíduos com insuficiência hepática moderada (Child-Pugh A e Child-Pugh B, respectivamente). Uma dose de 5 mg foi avaliada em 6 indivíduos com insuficiência hepática grave (Child-Pugh C). Oito indivíduos saudáveis, demograficamente pareados serviram como controles e receberam uma dose de 10 mg. A meia-vida mediana foi comparável em indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada, e grave, assim como naqueles com função hepática normal e variou de 26 h a 31 h. A porcentagem da dose de lenvatinibe excretada na urina foi baixa em todas as coortes (<2,16% entre as coortes de tratamento). A exposição ao lenvatinibe baseada na AUC0-t, não ligado e AUC0-inf, não ligado ajustada pela dose foi de 119%, 107%, e 180% do normal para indivíduos com insuficiência hepática leve, moderada, ou grave, respectivamente. Não se sabe se ocorre mudança na ligação a proteínas plasmáticas em pacientes com insuficiência hepática. Indivíduos com insuficiência hepática grave (Child Pugh C) tem habilidade reduzida para eliminar lenvatinibe como demonstrado pela AUC que aumenta (aproximadamente 2,7 vezes) (não ligada) e 1,8 vezes maior (total) comparada a indivíduos e requerem ajuste de dose (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Insuficiência renal A farmacocinética do lenvatinibe após uma dose única de 24 mg foi avaliada em 6 indivíduos cada com insuficiência renal leve, moderada ou grave e comparada com a de 8 indivíduos saudáveis, demograficamente pareados. Indivíduos com doença em estágio terminal não foram estudados. A exposição ao lenvatinibe, baseada em dados de AUC0-inf, foi de 101%, 90% e 122% para indivíduos normais com insuficiência renal, leve, moderada e grave, respectivamente. Não se sabe se ocorre mudança na ligação a proteínas plasmáticas em pacientes com insuficiência renal (vide item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Sexo Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, o sexo não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. Idosos (65 anos de idade ou mais) Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe uma vez ao dia, a idade não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. Raça Com base em uma análise de farmacocinética populacional de pacientes recebendo até 24 mg de lenvatinibe 13 uma vez ao dia, a raça (Japoneses vs outros, Caucasianos vs outros) não apresentou nenhum efeito significativo sobre o clearance aparente (CL/F) do lenvatinibe. População Pediátrica Pacientes pediátricos não foram estudados. Avaliação genômica dos parâmetros farmacocinéticos do lenvatinibe Devido ao amplo metabolismo do lenvatinibe, o efeito de fenótipos de enzimas metabolizadoras do medicamento sobre o clearance do lenvatinibe foi investigado utilizando dados derivados da plataforma de genotipagem microarray do transportador e enzima metabolizadora de medicamento Affymetrix (DMET Plus). Nenhum dos fenótipos para CYP3A5, CYP1A2, CYP2A6, e CYP2C19 apresentou um impacto significativo sobre o clearance do lenvatinibe. 4. CONTRAINDICAÇÕES Hipersensibilidade a substância ativa ou a qualquer um dos excipientes do produto. Este medicamento não deve ser usado durante a amamentação (ver item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Lactação). 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES Hipertensão A hipertensão foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe (ver item 9). O tempo mediano de início foi de 16 dias no estudo CDT, 34 dias no estudo CCR e 26 dias no estudo CHC. A pressão arterial deve ser bem controlada antes do tratamento com lenvatinibe. A detecção precoce e o gerenciamento efetivo da hipertensão são importantes para minimizar a necessidade de interrupções e reduções da dose de lenvatinibe. Foram relatadas complicações graves de hipertensão mal controlada, incluindo dissecção aórtica. A pressão sanguínea deve ser monitorada após 1 semana de tratamento com lenvatinibe, a cada 2 semanas durante os primeiros 2 meses e mensalmente depois durante o tratamento. Se o paciente desenvolver uma PA sistólica ≥140 mmHg ou uma PA diastólica ≥90 mmHg, o gerenciamento ativo é indicado (veja Tabela 4 no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Proteinúria Proteinúria foi relatada em pacientes tratados com lenvatinibe. Monitorar proteínas na urina regularmente. Se for detectada proteinúria em fita reagente ≥2+, interrupções, ajustes ou descontinuação da dose podem ser necessários (veja Tabela 4 Câncer de tireoide, Tabela 5 CCR e Tabela 6 CHC no item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR). Descontinuar o tratamento com LENVIMA se ocorrer síndrome nefrótica 14 Insuficiência e Comprometimento Renal/Toxicidade Gastrointestinal A insuficiên...