Perjeta 420mg 14ml (Pertuzumabe) 1 Frasco

Perjeta® (pertuzumabe) Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A. Solução para diluição para infusão 420 mg/14 mL Perjeta® Roche pertuzumabe APRESENTAÇÃO Solução para diluição para infusão. Embalagem com 1 frasco-ampola de uso único com 14 mL (420 mg/14 mL). VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Princípio ativo: Cada frasco-ampola de uso único com 14 mL contém 420 mg de pertuzumabe. Excipientes: ácido acético, histidina, polissorbato 20, sacarose e água para injetáveis. INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE As informações disponíveis nessa bula aplicam-se exclusivamente ao Perjeta® . 1. INDICAÇÕES Câncer de Mama Metastático Perjeta® está indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, para pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não tenham recebido tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. Câncer de Mama Inicial Perjeta® está indicado, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia*, para:  Tratamento neoadjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial com elevado risco de recorrência (tanto para > 2 cm de diâmetro quanto para linfonodo positivo) como parte de um esquema terapêutico completo para o câncer de mama inicial.  Tratamento adjuvante de pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial com elevado risco de recorrência. *(Vide itens “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA” e “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”). 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA A superexpressão de HER2 foi determinada por um laboratório central e definida como um escore de 3+ por razão de amplificação IHQ (imunohistoquímica) ou ISH (hibridização in situ) ≥ 2,0 nos estudos clínicos descritos abaixo. Câncer de mama metastático Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel CLEOPATRA1 é um estudo clínico Fase III, multicêntrico, randomizado, duplo-cego e controlado com placebo que incluiu 808 pacientes com câncer de mama HER2-positivo metastático ou localmente recorrente não ressecável, que não receberam tratamento prévio com medicamentos anti-HER2 ou quimioterapia para doença metastática. Os pacientes foram randomizados 1:1 para receber placebo mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel ou Perjeta® mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. A randomização foi estratificada por tratamento prévio (terapia de novo ou terapia adjuvante/neoadjuvante prévia) e região geográfica (Europa, América do Norte, América do Sul e Ásia). Pacientes com terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia precisavam ter um intervalo livre de doença de pelo menos 12 meses antes da inclusão no estudo. Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) foram administrados por via intravenosa (IV) conforme descrito no item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR. Os pacientes foram tratados com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) até a progressão da doença, retirada de consentimento ou toxicidade não manejável. O docetaxel foi administrado em uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão IV a cada 3 semanas, durante, pelo menos, 6 ciclos. A dose de docetaxel poderia ser escalonada até 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial fosse bem tolerada. No momento da análise primária, o número médio de ciclos de tratamento em estudo recebidos foi de 16,2 no braço de tratamento com placebo e 19,9 no braço tratado com Perjeta® . O desfecho primário do estudo foi a sobrevida livre de progressão (SLP) de acordo com avaliação de um comitê de revisão independente (CRI) e definido como o tempo desde a data de randomização até a data da progressão de doença ou óbito (por qualquer causa), se ocorrer óbito dentro de 18 semanas da última avaliação tumoral. Desfechos secundários de eficácia foram sobrevida global (SG), avaliação do investigador (SLP), taxa de resposta objetiva (TRO), duração de resposta e tempo até a progressão dos sintomas de acordo com o questionário FACT B QoL. Dados demográficos foram bem equilibrados [idade mediana de 54 anos, maioria branca (59%) e todos os pacientes do sexo feminino, com exceção de 2]. Aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento apresentava doença positiva para receptor hormonal [definida como receptor de estrógeno (RE) positivo e/ou receptor de progesterona (RPg) positivo] e aproximadamente metade dos pacientes em cada braço de tratamento tinha recebido terapia adjuvante ou neoadjuvante prévia [192 pacientes (47,3%) no braço tratado com placebo vs. 184 pacientes (45,8%) no braço tratado com Perjeta® ]. No momento da análise primária da sobrevida livre de progressão, um total de 242 pacientes (59%) no braço tratado com placebo e 191 pacientes (47,5%) no braço tratado com Perjeta® apresentava doença progressiva confirmada pelo CRI ou morreu dentro de 18 semanas a partir da última avaliação tumoral. No momento da análise primária, o estudo CLEOPATRA demonstrou aumento estatisticamente significativo da SLP avaliada pelo CRI [razão de risco (HR) = 0,62, IC 95% = 0,51, 0,75, p < 0,0001] no braço tratado com Perjeta® em comparação com o braço tratado com placebo, e um aumento de SLP mediana de 6,1 meses (SLP mediana de 12,4 meses no braço tratado com placebo vs. 18,5 meses no braço tratado com Perjeta® ) (vide Figura 1). Os resultados para SLP avaliada pelo investigador foram comparáveis aos observados para SLP avaliada pelo CRI (SLP mediana foi de 12,4 meses para placebo vs. 18,5 meses para Perjeta® ) (vide Tabela 1). Resultados compatíveis foram observados entre os subgrupos de pacientes predeterminados, incluindo os subgrupos baseados em fatores de estratificação por região geográfica e terapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou câncer de mama metastático de novo (vide Figura 2). Os resultados de eficácia do estudo CLEOPATRA estão resumidos na Tabela 1: Tabela 1 – Resumo da eficácia do estudo CLEOPATRA Parâmetro Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=406 Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + docetaxel n=402 HR (IC 95%) Valor de p Desfecho primário Sobrevida livre de progressão (revisão CRI) Número de pacientes com evento Mediana (meses) 242 (59%) 12,4 191 (47,5%) 18,5 0,62 [0,51; 0,75] < 0,0001 Desfechos secundários Sobrevida global (SG) (análise final) Número de pacientes com evento* Mediana (meses) 221 (54,4%) 40,8 168 (41,8%) 56,5 0,68 [0,56; 0,84] 0,0002 Sobrevida livre de progressão (avaliação do investigador) Número de pacientes com evento Mediana (meses) 250 (61,6%) 12,4 201 (50,0%) 18,5 0,65 [0,54; 0,78] < 0,0001 Taxa de resposta objetiva (TRO) Número de pacientes com evento Respondedores** IC 95% para TRO Resposta completa (CR) Resposta parcial (PR) Doença estável (DE) Doença progressiva (DP) 336 233 (69,3%) [64,1; 74,2] 14 (4,2%) 219 (65,2%) 70 (20,8%) 28 (8,3%) 343 275 (80,2%) [75,6; 84,3] 19 (5,5%) 256 (74,6%) 50 (14,6%) 13 (3,8%) Diferença na TRO: 10,8% [4,2; 17,5]% 0,0011 Duração de resposta ^ n= Mediana (semanas) IC 95% 233 54,1 [46; 64] 275 87,6 [71; 106] * Análise final de sobrevida global, data de corte 11 de fevereiro de 2014. ** Pacientes com melhor resposta global entre CR ou PR confirmadas por RECIST (Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos - em inglês, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). ^ Avaliada em pacientes com melhor resposta global entre CR ou PR. Taxa de resposta objetiva e duração de resposta são baseadas em avaliações tumorais avaliadas por CRI. Figura 1 Curva de Kaplan-Meier de sobrevida livre de progressão avaliada pelo CRI D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Perjeta® ); T = trastuzumabe (Herceptin® ); Pla = placebo Figura 2 SLP avaliada pelo CRI por subgrupo de pacientes Categoria Subgrupo N Limite de confiança inferior Estimati va Limite de confiança superior Todas Todos Status do Tratamento Anterior De Novo Terapia Adjuvante ou Neoadjuvante Região Europa América do Norte América do Sul Ásia Grupo Etário < 65 anos > = 65 anos < 75 anos > = 75 anos Raça Branca Negra Asiática Outra Tipo de Doença Doença Visceral Doença Não-Visceral Status RE-RPg Positivo Negativo Desconhecido Status HER2 IHC 3 + Status FISH FISH Positivo 808 0,52 0,63 0,76 432 0,49 0,63 0,82 376 0,46 0,61 0,81 306 0,53 0,72 0,97 135 0,31 0,51 0,84 114 0,27 0,46 0,78 253 0,48 0,68 0,95 681 0,53 0,65 0,80 127 0,31 0,52 0,86 789 0,53 0,64 0,78 19 0,12 0,55 2,54 480 0,49 0,62 0,80 30 0,23 0,64 1,79 261 0,49 0,68 0,95 37 0,13 0,39 1,18 630 0,45 0,55 0,68 178 0,61 0,96 1,52 388 0,55 0,72 0,95 408 0,42 0,55 0,72 12 0,00 179E6 721 0,49 0,60 0,74 767 0,53 0,64 0,78 Razão de risco Na análise primária de eficácia, uma análise interina de SG demonstrou uma forte tendência sugestiva de um benefício de sobrevida favorável ao braço tratado com Perjeta® . Uma análise interina de SG realizada um ano depois da análise primária de eficácia demonstrou um benefício de SG estatisticamente significativo favorável ao braço tratado com Perjeta® (HR 0,66, p = 0,0008 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 37,6 meses no braço tratado com placebo, mas ainda não tinha sido atingido no braço tratado com Perjeta® . 4 A análise final da SG foi realizada quando os 389 pacientes foram a óbito (221 no grupo tratado com placebo e 168 no grupo tratado com Perjeta® ). O benefício de SG estatisticamente significativo a favor do grupo tratado com Perjeta® foi mantido (HR 0,68, p = 0,0002 em teste de log-rank). O tempo mediano até óbito foi de 40,8 meses no grupo tratado com placebo e 56,5 meses no grupo tratado com Perjeta® (vide Tabela 2 e Figura 3).5 Figura 3 – Curva de Kaplan-Meier para sobrevida global D = docetaxel; HR = hazard ratio; Ptz = pertuzumabe (Perjeta® ); T = trastuzumabe (Herceptin® ); Pla = placebo Não houve diferença estatisticamente significativa entre os braços de tratamento quando avaliada Qualidade de Vida Relacionada à Saúde, conforme avaliação pelo tempo até progressão de sintomas sobre a subescala FACT-B TOI-PFB, definida como uma redução de 5 pontos no escore de subescala (HR = 0,97, IC 95% 0,81; 1,16). Em uma análise exploratória, pacientes tratados com Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel apresentaram menor risco de progressão sintomática em subescala FACT-B de câncer de mama (definido como uma redução de 2 pontos no escore da subescala) em comparação com os tratados com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel apenas (HR = 0,78, IC 95% = 0,65; 0,94). BO179292 BO17929 foi um estudo não randomizado Fase II de braço único com Perjeta® e foi conduzido incluindo pacientes com câncer de mama metastático (CMM) HER2-positivo que tinham recebido tratamento prévio com Herceptin® (trastuzumabe). O estudo foi dividido em 3 coortes. Coortes 1 e 2: 66 pacientes nas coortes 1 e 2 receberam pelo menos uma dose de Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) (toda população tratada e todos os pacientes tinham recebido tratamento prévio para doença metastática; metade estava recebendo tratamento de segunda linha para doença metastática, enquanto que 35% estavam recebendo tratamento de terceira linha ou posterior. Além disso, 71% tinham recebido quimioterapia neoadjuvante). No momento da análise primária, a duração mediana de tratamento em estudo foi de nove ciclos (27 semanas). No momento da análise primária, TRO e TBC (taxa de benefício clínico) são apresentadas na Tabela 2. A SLP mediana e tempo para progressão (TPP) foram de 24 semanas. O tempo mediano até a resposta foi de 11 semanas e, naqueles pacientes com resposta, a duração mediana de resposta foi de 25 semanas. Coorte 3: 29 pacientes receberam pelo menos um ciclo de Perjeta® . Desses 29 pacientes, 12 participaram apenas da Fase de agente único e 17 prosseguiram para receber Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) quando apresentaram progressão documentada recebendo Perjeta® apenas. Todos os 29 pacientes progrediram durante terapia de primeira linha no braço metastático e 41,4% também progrediram depois da terapia de segunda linha. Todos os pacientes na Coorte 3 receberam pelo menos uma dose completa de Perjeta® . Pacientes em tratamento com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) receberam uma mediana de 12 ciclos no total. A Tabela 2 mostra que Perjeta® sozinho apresentou atividade modesta em pacientes depois de falência de Herceptin® (trastuzumabe) (coluna do meio). Essas respostas ocorreram em pacientes cuja doença progrediu recentemente com cada anticorpo quando administrado separadamente. Além disso, os 3 pacientes tinham doença estável com seis meses ou mais para uma taxa de benefício clínico total de 35,3%. Tabela 2 – Estudo BO17929: Dados de eficácia Resposta, n (%) Coortes 1 e 2 (Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) (n=66) Coorte 3 (Perjeta® apenas) (n=29) Coorte 3 (Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) (n=17) Resposta completa (CR) 4 (6,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Resposta parcial (PR) 12 (18,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Taxa de resposta objetiva (TRO) 16 (24,2) 1 (3,4) 3 (17,6) Doença estável (DE) ≥ 6 meses 17 (25,8) 2 (6,9) 3 (17,6) Taxa de benefício clínico (TBC) (CR+ PR +DE ≥ 6 meses) 33 (50,0) 3 (10,3) 6 (35,3) Doença progressiva (DP) 33 (50,0) 26 (89,7) 9 (52,9) Ignorada (sem avaliação de resposta) 0 (0,0) 0 (0,0) 2 (11,8) Nota: > 6 meses = 8 ciclos de terapia Câncer de mama incial Tratamento Neoadjuvante de Câncer de Mama Em pacientes com tratamento neoadjuvante, tumores de mama localmente avançados e inflamatórios são considerados de alto risco, independente do status dos receptores hormonais. No estágio inicial do câncer de mama, o tamanho do tumor, grau, status dos receptores de hormônio e mestástases linfonodais devem ser levados em conta na hora da avaliação de risco. NEOSPHERE e TRYPHAENA são estudos clínicos Fase II, multicêntricos, randomizados, que incluiram pacientes com câncer de mama HER2-positivo ressecável, localmente avançado ou inflamatório (T2-4d) elegíveis para terapia neoadjuvante. NEOSPHERE (WO20697)6 NEOSPHERE é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 417 pacientes com câncer de mama HER2-positivo recém diagnosticadas, localmente avançado, ressecável ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), elegíveis para terapia neoadjuvante. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos. A maioria das pacientes tinha menos de 65 anos de idade. Os pacientes foram randomizados para receber um de quatro esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: Herceptin® (trastuzumabe) mais docetaxel, Perjeta® mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel, Perjeta® mais Herceptin® (trastuzumabe) ou Perjeta® mais docetaxel. A randomização foi estratificada por tipo de câncer de mama (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para receptor de estrógeno (RE) ou de progesterona (RP). Perjeta® e Herceptin (trastuzumabe) foram administrados por via intravenosa (vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”) durante quatro ciclos. O docetaxel foi administrado em uma dose inicial de 75 mg/m2 por infusão intravenosa, a cada 3 semanas por 4 ciclos. A dose de docetaxel pôde ser escalonada até 100 mg/m2 , a critério do investigador, se a dose fosse bem tolerada. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam três ciclos de 5-fluorouracil (600 mg/m2 ), epirrubicina (90 mg/m2 ), ciclofosfamida (600 mg/m2 ) (FEC) administrados via intravenosa a cada três semanas e Herceptin® (trastuzumabe) administrado via intravenosa a cada três semanas até completar um ano de terapia. Os pacientes no braço Perjeta ® mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel receberam docetaxel a cada três semanas durante quatro ciclos antes do FEC depois da cirurgia, de forma que todos os pacientes receberam doses cumulativas equivalentes de agentes quimioterápicos e Herceptin® (trastuzumabe). O desfecho primário do estudo foi a resposta patológica completa (pCR) na mama (ypT0/is). Os desfechos secundários de eficácia foram porcentagem de resposta clínica, porcentagem de cirurgia conservadora de mama (T2-3 apenas), sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida livre de progressão (SLP). Porcentagens de pCR exploratória adicionais incluíram avaliação de comprometimento linfonodal (ypT0/isN0 e ypT0N0). Os dados demográficos foram bem equilibrados (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (71%) e todos os pacientes eram do sexo feminino). No total, 7% das pacientes apresentava câncer de mama inflamatório, 32%, câncer de mama localmente avançado e 61%, câncer de mama ressecável. Aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença positiva para receptor de hormônio (definida como RE positivo e/ou RP positivo). Os resultados de eficácia estão resumidos na Tabela 3. Observou-se ganho estatisticamente significativo e clinicamente relevante no percentual de pCR para pacientes recebendo Perjeta® mais Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel em comparação com pacientes recebendo Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel (45,8% vs. 29,0%, valor de p = 0,0141). Foi observado um padrão constante de resultados, independentemente da definição de pCR. Percentuais de resposta patológica completa (pCR), bem como magnitude do ganho com Perjeta® , foram menores no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para receptor hormonal: 12,0% [IC 95% (4,5%, 24,3%)], 22,0% [IC 95% (11,5%, 36,0%)], 2,0 %[IC 95% (0,1%, 10,5%)], 8,7% [IC 95% (2,4%, 20,8%)], nos tumores positivos para receptor hormonal, e 29,8% [IC 95% (18,4%, 43,4%)], 54,4% [IC 95% (40,7%, 67,6%)], 20,0% [IC 95% (10,4%, 33,0%)], 26,0% [IC 95% (14,6%, 40,3%)], nos tumores negativos para receptor hormonal. TRYPHAENA (BO22280)7 TRYPHAENA é um estudo clínico Fase II, multicêntrico, randomizado, conduzido com 225 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, ressecável ou inflamatório (T2-4d; tumor primário > 2 cm em diâmetro), que não receberam tratamento prévio com Herceptin® (trastuzumabe), quimioterapia ou radioterapia. Pacientes com mestástases, câncer de mama bilateral, importantes fatores de risco cardíacos ou LVEF < 55% não foram incluídos. Os pacientes foram randomizados para receber um de três esquemas neoadjuvantes antes da cirurgia, como se segue: três ciclos de FEC seguidos por três ciclos de docetaxel, todos em combinação com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe), três ciclos de FEC isoladamente seguidos por três ciclos de docetaxel e Herceptin® (trastuzumabe) em combinação com Perjeta® ou seis ciclos de TCH (docetaxel, carboplatina e Herceptin® [trastuzumabe]) em combinação com Perjeta® . A randomização foi estratificada por câncer de mama tipo (ressecável, localmente avançado ou inflamatório) e positividade para RE e/ou RP. Perjeta® e Herceptin (trastuzumabe) foram administrados por via intravenosa como descrito no item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”. 5-Fluoruracil (500 mg/m2 ), epirrubicina (100 mg/m2 ), ciclofosfamida (600 mg/m2 ) foram administrados por via intravenosa a cada três semanas durante três ciclos. Docetaxel foi administrado em dose inicial de 75 mg/m2 em infusão IV a cada três semanas, com a opção de escalonamento para 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial for bem tolerada. No entanto, no braço Perjeta® em combinação com TCH, docetaxel foi administrado por via intravenosa na dose de 75 mg/m2 , nenhum escalonamento foi permitido e carboplatina (AUC 6) foi administrada a cada três semanas. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam Herceptin® (trastuzumabe) para completar um ano de terapia, que foi administrado via intravenosa a cada três semanas. O desfecho primário deste estudo foi segurança cardíaca durante o período de tratamento neoadjuvante. Desfechos secundários de eficácia foram taxa de pCR na mama (ypT0/is), SLD, SLP e SG. As características demográficas foram bem equilibradas (a mediana da idade foi de 49 a 50 anos, a maioria era branca (77%) e todas eram do sexo feminino). No total, 6% das pacientes apresentavam câncer de mama inflamatório, 25% apresentavam câncer de mama localmente avançado e 69% apresentavam câncer de mama ressecável; aproximadamente metade das pacientes em cada grupo de tratamento apresentava doença RE-positivo e/ou RP-positivo. Taxas elevadas de pCR foram observadas nos três braços de tratamento (veja Tabela 3). Observou-se um padrão constante de resultados independentemente da definição de pCR. As taxas de pCR foram mais baixas no subgrupo de pacientes com tumores positivos para receptor hormonal do que em pacientes com tumores negativos para este receptor 41,0% [IC 95% (25,6%, 57,9%)], 45,7% [IC 95% (28,8%, 63,4%)], e 47,5% [IC 95% (31,5%, 63,9%)], para tumores positivos para receptor hormonal, e 73,5% [IC 95% (55,6%, 87,1%)], 62,5% [IC 95% (45,8%, 77,3%)] e 81,1% [IC 95% (64,8%, 92,0%)], para tumores negativos para receptor hormonal. Tabela 3 – NEOSPHERE (WO20697) e TRYPHAENA (BO22280): Resumo de eficácia (população ITT) NEOSPHERE (WO20697) TRYPHAENA (BO22280) Parâmetro T+D N = 107 Ptz+T+D N = 107 Ptz + T N = 107 Ptz + D N = 96 Ptz+T+FEC/Ptz+T+ D N = 73 FEC/Ptz+T+D N = 75 Ptz+TCH N = 77 ypT0/is n (%) [IC 95%]1 31 (29,0%) [20,6; 38,5] 49 (45,8%) [36,1; 55,7] 18 (16,8%) [10,3; 25,3] 23 (24,0%) [15,8; 33,7] 45 (61,6%) [49,5; 72,8] 43 (57,3%) [45,4; 68,7] 51 (66,2%) [54,6; 76,6] Diferença em taxas de pCR2 [IC 95%]3 - +16,8% [3,5; 30,1] -12,2% [-23,8; - 0,5] -21,8% [-35,1; -8,5] NA NA NA Valor de p (com corr. Simes para teste CMH)4 - 0,0141 (vs. T+D) 0,019 (vs. T+D) 0,0030 (vs. Ptz+T+D) NA NA NA ypT0/isN0 n (%) [IC 95%] 23 (21,5%) [14,1; 30,5] 42 (39,2%) [30,3; 49,2] 12 (11,2%) [5,9; 18,8] 17 (17,7%) [10,7; 26,8] 41 (56,2%) [44,1; 67,8] 41 (54,7%) [42,7; 66,2] 49 (63,6%) [51,9; 74,3] Valor de p (com corr. Simes para teste CMH)4 - 0,0063 (vs. T+D) 0,0223 (vs.T+D) 0,0018 (vs.Ptz+T+D NA NA NA ypT0N0 n (%) [IC 95%] 13 (12,1%) [6,6; 19,9] 35 (32,7%) [24,0; 42,5] 6 (5,6%) [2,1; 11,8] 13 (13,2%) [7,4; 22,0] 37 (50,7%) [38,7; 62,6] 34 (45,3%) [33,8; 57,3] 40 (51,9%) [40,3; 63,5] Resposta clínica5 79 (79,8%) 89 (88,1%) 69 (67,6%) 65 (71,4%) 67 (91,8%) 71 (94,7%) 69 (89,6%) Chaves de abreviações (Tabela 3): ITT: intenção de tratar, T: Herceptin® (trastuzumabe); D: docetaxel; Ptz: Perjeta® ; FEC: 5-fluorouracil, epirrubicina, ciclofosfamida, TCH: docetaxel, carboplatina e trastuzumabe. 1. IC 95% para uma amostra binomial usando método de Pearson-Clopper. 2. O tratamento Ptz+T+D e Ptz+T são comparados com T+D enquanto que Ptz+D é comparado com Ptz+T+D. 3. IC 95% aproximado para diferença de duas taxas usando método Hauck-Anderson. 4. Valor de p pelo teste de Cochran-Mantel-Haenszel com ajuste para multiplicidade Simes. 5. Resposta clínica representa pacientes com melhor resposta global incluindo CR ou PR durante o período neoadjuvante (na lesão de mama primária). APHINITY (BO25126)8 APHINITY é um estudo clínico, multicêntrico, randomizado, duplo-cego, controlado com placebo e conduzido em 4804 pacientes com câncer de mama inicial HER2-positivo que tiveram o tumor primário excisado antes da randomização. Os pacientes foram randomizados para receber Perjeta® ou placebo, em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e quimioterapia. A randomização seguiu os seguintes fatores de estratificação: região, comprometimento linfonodal, versão do protocolo, status do receptor hormonal e regime quimioterápico adjuvante. Investigadores selecionaram um dos seguintes regimes quimioterápicos com ou sem antraciclinas, para cada paciente:  Três ou quatro ciclos de FEC (500-600 mg/m2 de 5-fluorouracil, 90-120 mg/m2 de epirrubicina, 500-600 mg/m2 de ciclofosfamida) ou FAC (500-600 mg/m2 de 5-fluorouracil, 50 mg/m2 de doxorrubicina, 500-600 mg/m2 de ciclofosfamida), seguidos por três ou quatro ciclos de docetaxel (75 mg/m2 , que pode ser escalonado para 100 mg/m2 a cada três semanas) ou 12 ciclos de paclitaxel semanal (80mg/m2 ).  Quatro ciclos de AC (60 mg/m2 de doxorrubicina e 500-600 mg/m2 de ciclofosfamida) ou EC (90-120 mg/m2 de epirrubicina e 500-600 mg/m2 de ciclofosfamida) a cada três semanas ou a cada duas semanas com suporte de filgrastim (G-CSF), seguidos por docetaxel (100mg/m² por três ciclos ou 75mg/m² para o primeiro ciclo e 100mg/m² para os três ciclos subsequentes, ou 75mg/m² por quatro ciclos) ou 12 ciclos de paclitaxel semanal (80mg/m²).  Seis ciclos de docetaxel (75mg/m²) em combinação com carboplatina (AUC 6). Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) foram administrados por via intravenosa a cada 3 semanas, começando no Dia 1 do primeiro ciclo com taxano, de um total de 52 semanas (máximo de 18 ciclos) ou até recorrência, retirada de consentimento ou toxicidade não manejável. Após a conclusão da quimioterapia, pacientes receberam radioterapia e/ou terapia hormonal, a critério do investigador. O principal resultado de eficácia do estudo foi sobrevida livre de doença invasiva (SLDi), definida como o tempo desde a randomização até a primeira ocorrência de recorrência de câncer de mama ipsilateral local ou câncer de mama invasivo regional, recorrência distante, câncer de mama invasivo contralateral ou óbito por qualquer causa. Desfechos de eficácia adicionais foram SLDi, incluindo segundo câncer não mamário primário, sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida global (SG). Dados demográficos foram equilibrados entre os dois braços de tratamento. A mediana de idade foi 51 anos (intervalo 18-86), 13% dos pacientes tinham 65 anos ou mais, e mais de 99% dos pacientes eram do sexo feminino. Sessenta e três porcento dos pacientes apresentavam doença positiva para linfonodo, 64% tinham doença positiva para receptor hormonal, e 71% eram brancos. Todos os pacientes apresentaram resultado 0 ou 1 de status de performance segundo a escala do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). Setenta e oito porcento receberam regime quimioterápico com antraciclina. Tanto pacientes tratados com Perjeta® como pacientes tratados com placebo receberam uma média de 18 ciclos de terapia anti-HER2. Após acompanhamento mediano de 45,4 meses, uma melhora estatisticamente significante na SLDi foi demonstrada em pacientes radomizados que receberam Perjeta® , comparados aos pacientes randomizados que receberam placebo. Os resultados de eficácia do estudo clínico APHINITY estão resumidos nas tabelas 4 e 5 e na figura 4. Tabela 4 – Resultados de eficácia do estudo APHINITY Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia N=2400 Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia N=2404 Sobrevidade livre de doença invasiva (SLDi) Número (%) de paciente com evento 171 (7,1%) 210 (8,7%) HR [IC 95%]1 0,82 [0,67; 1,00] Valor de p (teste Log-Rank, estratificado1 ) 0,047 Taxa de 3 anos sem evento2 , % [IC 95%] 94,1 [93,1; 95,0] 93,2 [92,2; 94,3] SLDi incluindo segundo câncer primário não mamário Número (%) de paciente com evento 189 (7,9%) 230 (9,6%) HR [IC 95%]1 0,83 [0,68; 1,00] Taxa de 3 anos sem evento2 , % [IC 95%] 93,5 [92,5; 94,5] 92,5 [91,4; 93,6] Sobrevidade livre de doença (SLD) Número (%) de paciente com evento 192 (8,0%) 236 (9,8%) HR [IC 95%]1 0,82 [0,68; 0,99] Taxa de 3 anos sem evento2 , % [IC 95%] 93,4 [92,4; 94,4] 92,3 [91,2; 93,4] Sobrevida global (SG)3 Número (%) de paciente com evento 80 (3,3%) 89 (3,7%) HR [IC 95%]1 0,89 [0,66; 1,21] Taxa de 3 anos sem evento2 , % [IC 95%] 97,7 [97,0; 98,3] 97,7 [97,1; 98,3] HR: razão de risco, IC: Intervalo de confiança 1 Todas análises estratificadas por avaliação de comprometimento linfonodal, versão de protocolo, status do receptor hormonal central, e regime quimioterápico adjuvante. Fatores de estratificação foram definidos de acordo com os dados de radomização para SLDi. 2 Taxa de 3 anos sem evento derivada de estimativas Kaplan-Meier 3 Dados da primeira análise interina Figura 4 Curva Kaplan-Meier de sobrevida livre de doença invasiva do estudo clínico APHINITY (população ITT) Pla = placebo; Ptz = pertuzumabe (Perjeta® ); H = trastuzumabe (Herceptin® ) Tabela 5 – Resultados de eficácia por características de base da doença e regime quimioterápico adjuvante do estudo clínico APHINITY1 População Número de eventos/Total N (%) SLDi em 3 anos (%, 95% CI) HR nãoestratificada Perjeta (IC de 95%) ® + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia Perjeta® + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia Placebo + Herceptin® (trastuzumabe) + quimioterapia Status do Receptor Hormonal Negativo 71/864 (8,2%) 91/858 (10,6%) 92,8 (90,8; 94.3) 91,2 (89,0; 92,9) 0,76 (0,56; 1,04) Positivo 100/1536 (6,5%) 119/1546 (7,7%) 94,8 (93,5; 95,8) 94,4 (93,1; 95,4) 0,86 (0.66; 1,13) Status Linfonodal Negativo 32/897 (3,6%) 29/902 (3,2%) 97,5 (96,3; 98,4) 98,4 (97,3; 99,0) 1,13 (0,68; 1,86) Positivo 139/1503 (9,2%) 181/1502 (12,1%) 92,0 (90,5; 93,3) 90,2 (88,5; 91,6) 0,77 (0,62; 0,96) Regime Quimioterápico Adjuvante Antraciclina 139/1865 (7,4%) 171/1877 (9,1%) 93,8 (92,6; 94,8) 93,0 (91,8; 94,1) 0,82 (0.66; 1,03) Sem Antraciclina 32/535 (6,0%) 39/527 (7,4%) 94,9 (92,6; 96,6) 94,0 (91,5; 95,8) 0,82 (0,51; 1,31) 1 Análises exploratórias sem ajuste de comparações múltiplas, portanto, resultados são considerados descritivos. BERENICE (WO29217)9 BERENICE é um estudo clínico não randomizado Fase II, aberto, multicêntrico, multinacional, conduzido com 401 pacientes com câncer de mama HER2-positivo localmente avançado, inflamatório ou em estágio inicial. O estudo BERENICE incluiu dois grupos paralelos de pacientes. Pacientes considerados candidatos ao tratamento neoadjuvante com Herceptin® (trastuzumabe) mais quimioterapia baseada em antraciclina/taxano foram distribuídos para receber um dos dois esquemas terapêuticos pré-operatório, como se segue: Coorte A: Quatro ciclos de doxorrubicina e ciclofosfamida a cada 2 semanas (dose densa AC - ddAC), seguidos por quatro ciclos de Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e paclitaxel. Coorte B: Quatro ciclos de FEC seguidos por quatro ciclos de Perjeta® em combinação com Herceptin® (trastuzumabe) e docetaxel. Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) foram administrados por via intravenosa conforme descrito no item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”. Doxorrubicina (60 mg/m2 ) e ciclofosfamida (600 mg/m2 ) foram administrados por via intravenosa a cada duas semanas (ddAC) for quatro ciclos (Ciclos 1-4) com suporte de filgrastim (G-CSF) a critério do investigador, seguido de paclitaxel (80 mg/m2 ) administrado via intravenosa uma vez por semana a cada 12 semanas (Ciclos 5-8), com Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe) a cada três semanas durante Ciclos 5-8 (partindo do início de paclitaxel, quatro ciclos de Perjeta® e Herceptin® [trastuzumabe] no total durante o período neoadjuvante). 5- Fluoruracil (500 mg/m2 ), epirrubicina (100 mg/m2 ), ciclofosfamida (600 mg/m2 ) foram administrados por via intravenosa a cada três semanas durante quatro ciclos. Docetaxel foi administrado em dose inicial de 75 mg/m2 em infusão IV a cada três semanas, com a opção de escalonamento para 100 mg/m2 a critério do investigador se a dose inicial for bem tolerada. Depois da cirurgia, todos os pacientes receberam Perjeta® e Herceptin® (trastuzumabe), administrados por via intravenosa, a cada três semanas para completar um ano de terapia. O desfecho primário deste estudo foi segurança cardíaca durante o período de tratamento neoadjuvante do estudo (vide item “9. REAÇÕES ADVERSAS”). Os desfechos secundários principais no período da análise primária foram segurança neoadjuvante e taxa de pCR na mama e linfonodos (ypT0/is ypN0). Resultados clínicos e de segurança em longo prazo serão avaliados (sobrevida livre de doença invasiva [iSLD], sobrevida livre de eventos [SLE] e SG ainda não disponíveis). As características demográficas foram bem equilibradas entre os grupos. A mediana da idade dos pacientes foi de 49 anos, a maioria era branca (83%) e todas, exceto um paciente, eram do sexo feminino. Aproximadam...