Adcetris 50mg (Brentuximabe Vedotina) c/1 Frasco ampola

ADCETRIS® brentuximabe vedotina APRESENTAÇÕES Pó liofilizado para concentrado para solução de infusão em frasco de uso único contendo 50 mg de brentuximabe vedotina. VIA INTRAVENOSA USO ADULTO COMPOSIÇÃO Cada frasco contém 50 mg de brentuximabe vedotina. Excipientes: trealose di-hidratada, citrato de sódio di-hidratado, ácido cítrico monoidratado e polissorbato 80 1. INDICAÇÕES ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ estadio IV não tratados previamente em combinação com doxorrubicina, vimblastina e dacarbazina. ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT (ver RESULTADOS DE EFICÁCIA). ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma de Hodgkin (LH) CD30+ recidivado ou refratário: - após transplante autólogo de células-tronco (TACT) ou - após pelo menos dois tratamentos anteriores, quando o TACT ou poliquimioterapia não for uma opção de tratamento. ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) não tratados previamente, ou outros linfomas de células T periféricas (LCTP) CD30+, em combinação com ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona (CHP). ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) recidivado ou refratário. ADCETRIS é indicado para o tratamento de pacientes adultos com linfoma anaplásico de grandes células cutâneo primário ou micose fungoide que expressam CD30+ que receberam terapia sistêmica prévia. 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA Linfoma de Hodgkin Estudo C25003 A eficácia e a segurança do ADCETRIS foram avaliadas em um estudo randomizado, aberto, multicêntrico, de 2 braços, em 1334 pacientes com LH avançado não tratados previamente em combinação com quimioterapia (doxorrubicina [A], vimblastina [V] e dacarbazina [D] [AVD ]) – estudo clínico ECHELON-1. Todos os pacientes apresentavam LH expressando CD30. Sessenta e dois por cento (62%) dos pacientes tiveram envolvimento extranodal. Dos 1334 pacientes, 664 pacientes foram randomizados para o braço ADCETRIS + AVD e 670 pacientes foram randomizados para o braço ABVD (doxorrubicina [A], bleomicina [B], vimblastina [V] e dacarbazina [D]) e estratificados pelo número de fatores de risco do Projeto Internacional de Fatores Prognósticos (IPS - International Prognostic Score) e região. Os pacientes foram tratados com 1,2 mg/kg de ADCETRIS administrado como uma infusão intravenosa durante 30 minutos nos dias 1 e 15 de cada ciclo de 28 dias + AVD. A mediana do número de ciclos recebidos foi 6 (variação de 1 a 6 ciclos). O desfecho primário no Estudo C25003 foi Sobrevida livre de progressão modificada (SLPm) por CRI (comitê de revisão independente), definida como tempo desde a randomização até a progressão da doença, morte ou evidência de não RC (resposta completa) após a conclusão da terapia de primeira linha por CRI seguida por terapia anticâncer subsequente. O tempo do evento modificado foi a data do primeiro PET scan após a conclusão da terapia de primeira linha, demonstrando a ausência de RC, definida como escore de Deauville de ≥3. A mediana de SLPm pela avaliação do CRI não foi estimada para nenhum dos grupos de tratamento. Os resultados mostraram uma melhora estatisticamente significativa na SLP modificada para ADCETRIS + AVD, com um valor p bilateral de 0,035 com base num teste de log-rank estratificado. A taxa de risco (“hazard ratio”) estratificada foi de 0,770 (IC 95% - 0,603; 0,983), indicando uma redução de 23% no risco de eventos de SLP modificada para ADCETRIS + AVD versus ABVD. A Tabela 1 fornece os resultados de eficácia para SLP modificada e sobrevida global (SG). Tabela 1: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma de Hodgkin avançado não tratados previamente com 1,2 mg/kg de ADCETRIS + AVD nos dias 1 e 15 de um ciclo de 28 dias. ADCETRIS + AVD N=664 ABVD N=670 Taxa de risco (“hazard ratio”) estratificada Sobrevida Livre de Progressão modificada (SLPm) por CRI a Número de eventos (%) 117 (18) 146 (22) 0,77 (IC 95% [0,60 ; 0,98] valor p testado com logrank estratificado=0,035 SLPm estimada em 2 anos (%) 82,1 (IC 95% [78,8 ; 85,0] 77,2 (IC 95% [73,7 ; 80,4] Sobrevida Livre de Progressão modificada (SLPm) pelo investigador Número de eventos (%) 123 (19) 164 (24) 0,72 (IC 95% [0,57 ; 0,91] SLPm estimada em 2 anos (%) 81 (IC 95% [77,6 ; 83,9] 74,4 (IC 95% [70,7 ; 77,7] Sobrevida Global b Número de mortes (%) 28 (4) 39 (6) 0,73 (IC 95% [0,45 ; 1,18] valor p = 0,199 a No momento da análise, o tempo mediano de acompanhamento de ambos os braços foi de 24,6 meses. b Data da análise interina de SG. Figura 1: Sobrevida Livre de Progressão modificada por CRI (ADCETRIS + AVD vs. ABVD) Figura 2: Sobrevida Livre de Progressão modificada pelo investigador (ADCETRIS + AVD vs. ABVD) Outros desfechos secundários de eficácia, incluindo taxa de RC e TRO (taxa de resposta objetiva) no final do regime da randomização, taxa de RC no final da terapia de primeira linha e a taxa de negatividade do PET no final do ciclo 2, duração da resposta (DOR), duração da remissão completa (DOCR), sobrevida livre de doença (SLD) e sobrevida livre de eventos (SLE), todos tenderam a favor de ADCETRIS + AVD. Análises de subgrupos pré-especificadas de SLP modificada por CRI foram realizadas. As análises mostraram que a eficácia tendeu consistentemente a favor dos pacientes que receberam ADCETRIS + AVD em comparação com os pacientes que receberam ABVD para a maioria dos subgrupos, conforme resumido na Figura 3. Figura 3: Gráfico (Forest Plot) da Razão de Risco na Sobrevida Livre de Progressão modificada (SLPm) por CRI para Análises de Subgrupo Aproximadamente um terço a menos de pacientes tratados com ADCETRIS + AVD receberam quimioterapia de resgate subsequente (n = 66), e dose elevada de quimioterapia e transplante (n = 36) em comparação com aqueles tratados com ABVD (n = 99 e n = 54, respectivamente). O questionário da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento da Qualidade de Vida do Câncer de 30 Itens (EORTC-QLQ-C30) não mostrou diferença clinicamente significativa entre os dois braços. Análises de subgrupos post-hoc Os subgrupos incluindo pacientes com doença no estadio IV e envolvimento extranodal em ≥ 1 locais experimentaram um benefício clínico maior com base na SLPm em comparação com a população geral de ITT (intenção de tratar). Os resultados das análises post-hoc em pacientes com doença no estadio IV e envolvimento extranodal são mostrados na Tabela 2. Tabela 2: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma de Hodgkin avançado não tratados previamente com doença em estadio IV e envolvimento extranodal. ADCETRIS + AVD ABVD Taxa de risco (“hazard ratio”) (IC 95%)a Pacientes com LH não tratados previamente estadio IV Número de pacientes 425 421 Número de eventos (%) 77 (18) 102 (24) 0,712 (0,529; 0,956) SLPm estimada em 2 anos pelo CRI (%) 82,0 (77,8 ; 85,5) 75,3 (70,6 ; 79,3) Sobrevida Global (SG) b Número de mortes (%) 14 (3) 26 (6) 0,507 (0,265; 0,971) Pacientes com locais extranodais ≥ 1 Número de pacientes 411 416 Número de eventos (%) 75 (18) 102 (25) 0,699 (0,518; 0,943) SLPm estimada em 2 anos pelo CRI (%) 82,4 (78,2 ; 85,9) 74,9 (70,2 ; 79,0) Sobrevida Global (SG) b Número de mortes (%) 12 (3) 27 (6) 0,431 (0,218; 0,852) a A taxa de risco e o IC 95% são baseados em um modelo de regressão de risco proporcional não estratificado de Cox, com o tratamento como a variável explicativa no modelo. b Data da análise interina de SG. Estudo SG035-0003 A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo, aberto, de braço único, multicêntrico em 102 pacientes com LH recidivado ou refratário. Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e tinham pelo menos um transplante autólogo de células-tronco (TACT) anterior. Setenta e dois pacientes (71%) tinham LH primário refratário, definido como falha em atingir uma resposta completa à terapia de primeira linha ou que progrediu dentro de 3 meses depois de completar este tratamento; 43 pacientes (42%) eram refratários e 59 pacientes (58%) tiveram recidiva depois de sua terapia prévia mais recente. Os pacientes haviam recebido uma mediana de 3,5 quimioterapias sistêmicas anteriores. A mediana do tempo do TACT para a primeira recidiva pós-transplante foi de 6,7 meses. Os pacientes receberam até 16 ciclos de tratamento; a mediana do número de ciclos recebidos foi igual a 9 (variando de 1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Objetiva, foi de 74,5%. Ver a Tabela 3 abaixo para outros desfechos pré-especificados. Tabela 3: Resultados de eficácia em pacientes com linfoma de Hodgkin recidivado ou refratário tratados com 1,8 mg/kg de ADCETRIS a cada 3 semanas. Melhor Resposta Clínicaa (N=102b) CRI N (%) IC 95% Investigador N (%) IC 95% Taxa de resposta objetiva (RC+RP) Resposta completa (RC) Resposta parcial (RP) Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) 76 (75) 34 (33) 42 (41) 98 (96) 64,9, 82,6 24,3, 43,4 N/A 90,3, 98,9 73 (72) 34 (33) 39 (38) 101 (99) 61,8, 80,1 24,3, 43,4 N/A 94,7, 100 Duração da Resposta c Mediana pelo CRI IC 95% Mediana pelo investigador IC 95% Taxa de resposta objetiva (RC + RP) Resposta completa (RC) 6,7 meses 27,9 meses 3,6, 14,8 10,8, NEd 11,2 meses Não atingida 7,7, 18,7 20,5, NE Sobrevida livre de progressão (SLP)e Mediana pelo CRI IC 95% Mediana pelo Investigador IC 95% 5,6 meses 5,0, 9,0 9,3 meses 7,1, 12,2 Sobrevida global (SG)f IC 95% Mediana 40,5 meses 28,7, 61,9 Taxa de SG estimada em 5 anos 41 % 31%, 51% a Comitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson, B., Pfistner,B., Juweid, M., Gascoyne, R. & Specht, I., Horning, S., Diehl, V (2007). Revised response criteria for malignant lymphoma. Journal of Clinical Oncology, 25, 579-586. doi: 10.1200/JCO.2006.09.2403). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do tórax, pescoço, abdômen e pelve; PET e dados clínicos. As avaliações da resposta foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16 com PET nos ciclos 4 e 7. b A idade dos pacientes variou de 15 a 77 anos (mediana geral, 31 anos), 53% eram do sexo feminino e 87% eram brancos; 34% dos pacientes tinham sintomas B no momento basal. c A duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose foi de 9,0 meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI. d Não estimado e A mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 5,8 meses. f A mediana do tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 35,1 meses (intervalo 1,8 a 72,9 meses). Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta global para os subgrupos analisados, entre os seguintes subgrupos: gênero, peso inicial ( 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, número de tratamentos anteriores ao TACT ( 2 versus > 2), número de tratamentos pós-TACT (0 versus  1), recidivado versus refratário para o último tratamento, doença refratária primária e tempo do TACT para a recidiva pós-TACT ( 1 ano versus > 1 ano). A redução do tumor ocorreu em 94% dos pacientes. De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta foi de 1,3 meses e a mediana do tempo para RC foi de 2,8 meses. A mediana da duração da resposta global foi de 6,7 meses (IC 95% [3,6; 14,8]) com variação de 1,2+ a 26,1+ meses. Dos pacientes tratados, 8 pacientes que responderam foram submetidos a um transplante alogênico de células-tronco. Vinte e sete (77%) dos 35 pacientes que tinham sintomas B no momento inicial experimentaram resolução de todos os sintomas B em uma mediana de tempo de 0,7 meses a partir do início de ADCETRIS. Estudo SGN35-005 A eficácia e segurança do brentuximabe vedotina foram avaliadas em um estudo multicêntrico, de dois braços, controlado por placebo, duplo-cego, randomizado, em 329 pacientes com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT (AETHERA). Dos 329 pacientes, 165 pacientes foram randomizados para o braço de tratamento e 164 pacientes foram randomizados para o braço de placebo. A população de segurança no braço de ADCETRIS (N = 167) incluiu dois pacientes adicionais que receberam pelo menos uma dose de ADCETRIS mas que não foram randomizados para o braço de tratamento. No estudo, os pacientes deveriam receber a primeira dose após a recuperação do TACT (entre os dias 30-45 após TACT). Os pacientes foram tratados com 1,8 mg/kg de ADCETRIS ou placebo correspondente por via intravenosa, durante 30 minutos a cada 3 semanas por até 16 ciclos. O número médio de ciclos recebidos em ambos os braços foi de 15 ciclos. Os pacientes elegíveis precisavam ter, pelo menos, um dos seguintes fatores de risco: • LH que foi refratário ao tratamento de primeira linha • Recidiva ou progressão de LH que ocorreu em menos de 12 meses após o fim do tratamento de primeira linha • Envolvimento extranodal no momento da recidiva pré-TACT, incluindo extensão extranodal de massas nodais em órgãos vitais adjacentes Tabela 4: Resultados de eficácia em pacientes com LH com risco aumentado de recidiva ou progressão após TACT tratados com 1,8 mg/kg de ADCETRIS a cada 3 semanas ADCETRIS N=165 Placebo N=164 Razão de risco estratificada Sobrevida livre de progressão (SLP)a Mediana pelo CRI 42,9 meses (IC 95% [30,4; 42,9]) 24,1 meses (IC 95% [11,5; -]) 0,57 (IC 95% [0,40; 0,81]) Test de log-rank estratificado P=0,001 Mediana pelo Investigador utilizando avaliações radiográficas, biópsia e clínicas do linfoma Não atingida (IC 95% [-, -]) 15,8 meses (IC 95% [8,5; -]) 0,50 (IC 95% [0,36; 0,70])b a No momento da análise, o tempo médio de acompanhamento de ambos os braços foi de 30 meses [variação, 0 a 50] bTeste de log-rank estratificado não foi realizada para SLP por Investigador Análises de subgrupo pré-especificado da SLP por CRI foram realizadas por melhor resposta dos pacientes a terapia de resgate pré-TACT, estado do LH após a terapia de primeira linha, idade, sexo, peso inicial, estado do desempenho de ECOG inicial, número de tratamentos pré-TACT, região geográfica, estado do PET pré-TACT, estado do sintoma B após falha da terapia de primeira linha e estado da doença extranodal pré-TACT. As análises mostraram uma tendência consistente para benefício para os pacientes que receberam brentuximabe vedotina em comparação com pacientes que receberam placebo, com exceção dos pacientes ≥ 65 anos de idade (N = 8). No momento da análise primária da SLP, uma análise interina da SG foi realizada e não houve diferença significativa na SG entre os braços tratamento e placebo. Cinquenta e três pacientes tinham morrido; 28/165 pacientes no braço brentuximabe vedotina contra 25/164 pacientes no braço do placebo. A qualidade de vida foi avaliada pelo instrumento EQ-5D. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas entre os braços do tratamento e do placebo. Figura 4: Sobrevida livre de progressão por CRI (ADCETRIS vs. Placebo) Os símbolos no gráfico indicam pacientes censurados. BV significa brentuximabe vedotina. BSC significa melhor padrão de tratamento. Figura 5: Sobrevida livre de progressão pelo investigador utilizando avaliações radiográficas, biópsia e clínicas de linfoma (ADCETRIS vs. Placebo) Os símbolos no gráfico indicam pacientes censurados. BV significa brentuximabe vedotina. BSC significa melhor padrão de tratamento. Análise Post-Hoc dos Fatores de Risco Foram realizadas análises post-hoc para avaliar o impacto do risco aumentado (número de fatores de risco) no benefício clínico (Tabela 5). Os fatores de risco representativos para essas análises foram: • LH que ocorreu <12 meses ou LH que foi refratário à terapia de primeira linha • Melhor resposta de RP ou DE para a terapia de resgate mais recente, conforme determinado pelo TC (tomografia computadorizada) e / ou PET scan • Doença extranodal na recidiva pré-TACT • Sintomas B na recidiva pré-TACT • Duas ou mais terapias de resgate anteriores. Os resultados da análise post hoc sugerem aumento do benefício clínico para pacientes com dois ou mais fatores de risco, não havendo porém diferença com base em qualquer um dos fatores de risco individuais. Nenhum benefício em termos de SLP ou SG foi observado em pacientes com um fator de risco para a recaída ou progressão. Tabela 5: Resumo da SLP por CRI e SG por número de fatores de risco no estudo Fase 3 de LH pós-TACT Sobrevida Livre de Progressão por CRI Número de fatores de risco = 1 Número de fatores de risco ≥ 2 Número de fatores de risco ≥ 3 ADCETRIS N = 21 Placebo N = 28 ADCETRIS N = 144 Placebo N = 136 ADCETRIS N = 82 Placebo N = 84 Número de pacientes com progressão da doença ou mortea (%) 9 (43) 7 (25) 51 (35) 68 (50) 32 (39) 49 (58) Razão de risco estratificada 1,65 (IC 95% [0,60; 4,55])b 0,49 (IC 95% [0,34; 0,71]) 0,43 (IC 95% [0,27; 0,68]) Sobrevida Global Número de fatores de risco = 1 Número de fatores de risco ≥ 2 Número de fatores de risco ≥ 3 ADCETRIS N = 21 Placebo N = 28 ADCETRIS N = 144 Placebo N = 136 ADCETRIS N = 82 Placebo N = 84 Número de mortesc (%) 5 (24) 1 (4) 23 (16) 24 (18) 15 (18) 16 (19) Razão de risco estratificada 7,94 (IC 95% [0,93; 68,06])b 0,94 (IC 95% [0,53; 1,67]) 0,92 (IC 95% [0,45; 1,88]) a. Morte sem qualquer progressão prévia ou mais do que uma visita de avaliação perdida. b. Indica os resultados da análise não-estratificada. c. Os eventos são morte por qualquer causa. No momento da análise atualizada (3 anos de acompanhamento) para pacientes com 2 ou mais fatores de risco, a razão de risco para SLP por CRI foi de 0,49 (IC 95% [0,34; 0,71]) e a razão de risco para SLP por investigador foi de 0,41 (IC 95% [0,29; 0,58]). Estudo SNG35-006 (Estudo de Retratamento) A eficácia do retratamento em pacientes que já haviam respondido (RC ou RP) previamente ao tratamento com brentuximabe vedotina foi avaliada em um estudo fase 2, aberto, multicêntrico. A dose inicial recomendada para o retratamento de pacientes com LH recidivado ou refratário que já haviam respondido previamente ao tratamento com brentuximabe vedotina foi 1,8 mg/kg administrada por infusão intravenosa por 30 minutos a cada 3 semanas. Alternativamente, o tratamento pode ser iniciado com a última dose tolerada. Vinte pacientes receberam dose inicial de 1,8 mg/kg e um paciente recebeu uma dose inicial de 1,2 mg/kg de brentuximabe vedotina. O número mediano de ciclos foi 7 (variação de 2 a 37 ciclos). Dos 20 pacientes com LH avaliados, 6 pacientes (30%) alcançaram uma RC e 6 pacientes (30%) alcançaram uma RP com o retratamento com brentuximabe vedotina, para uma taxa de resposta objetiva (TRO) de 60%. A duração mediana da resposta foi 9,2 e 9,4 meses em pacientes que alcançaram RO – resposta objetiva – (RC + RP) e RC respectivamente. Linfoma de Células T Periféricas (LCTP) Estudo SG035-014 A eficácia e segurança do ADCETRIS foram avaliadas em um estudo randomizado, duplo-cego, “double-dummy”, ativo-controlado, multicêntrico de 452 pacientes com LCTP não tratados previamente em combinação com ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H] e prednisona [P] (CHP). Dos 452 pacientes, 226 foram randomizados para tratamento com ADCETRIS + CHP (A + CHP) e 226 pacientes foram randomizados para tratamento com CHOP (ciclofosfamida [C], doxorrubicina [H], vincristina [O] e prednisona [P]). A randomização foi estratificada por linfoma anaplásico de grandes células sistêmico (LAGCs) positivo para ALK versus todos os outros subtipos e pela pontuação do índice Prognóstico Internacional (IPI). Os pacientes foram tratados com ADCETRIS administrado como uma infusão intravenosa durante 30 minutos no Dia 1 de cada ciclo de 21 dias durante 6 a 8 ciclos + CHP. A mediana do número de ciclos recebidos foi de 6 (variação de 1 a 8 ciclos); 70% dos pacientes receberam 6 ciclos de tratamento e 18% receberam 8 ciclos de tratamento. A Tabela 6 fornece um resumo das características iniciais do paciente e da doença. Tabela 6: Resumo das características de base do paciente e da doença no estudo de fase 3 de LCTP ADCETRIS + CHP N=226 CHOP N=226 Características dos pacientes Idade mediana (faixa) 58 anos (18-85) 58 anos (18-83) Pacientes ≥ 65 anos (%) 69 pacientes (31) 70 pacientes (31) Sexo masculino, n (%) 133 (59) 151 (67) Status ECOG, n (%) 0 84 (37) 93 (41) 1 90 (40) 86 (38) 2 51 (23) 47 (21) Características da Doença Diagnóstico, por avaliação local, n (%) LAGCs 162 (72) 154 (68) ALK positivo 49 (22) 49 (22) ALK negativo 113 (50) 105 (46) Linfoma de células T periféricas não especificado de outra forma (LCTP-NOS) 29 (13) 43 (19) Linfoma de células T angioimunoblásticas (AITL) 30 (13) 24 (11) Leucemia / Linfoma de células T do adulto (ATLL) 4 (2) 3 (1) Linfoma de células T associado à enteropatia (EATL) 1 (0) 2 (1) Tempo mediano do diagnóstico até a primeira dose, meses (faixa) 0,8 (0; 19) 0,9 (0; 10) Estádio de doença no diagnóstico inicial de LCTP, n (%) Estadio I 12 (5) 9 (4) Estadio II 30 (13) 37 (16) Estadio III 57 (25) 67 (30) Estadio IV 127 (56) 113 (50) Pontuação IPI 0 8 (4) 16 (7) 1 45 (20) 32 (14) 2 74 (33) 78 (35) 3 66 (29) 66 (29) 4 29 (13) 25 (11) 5 4 (2) 9 (4) Envolvimento extranodal no momento do diagnóstico, n (%) ≤ 1 local 142 (63) 146 (65) >1 local 84 (37) 80 (35) Envolvimento basal da biópsialinfoma da medula óssea, n (%) Sim 30 (13) 34 (15) Não 196 (87) 192 (85) O desfecho primário no estudo clínico Echelon-2 (SGN35-014) foi Sobrevida livre de progressão (SLP) por CRI (comitê de revisão independente), definida como o tempo desde a data de randomização até a data da primeira documentação de doença progressiva, morte por qualquer causa ou recebimento de quimioterapia antineoplásica subsequente para tratar doença residual ou progressiva, o que ocorrer primeiro. O recebimento de radioterapia consolidada pós-tratamento, quimioterapia pós-tratamento com a finalidade de mobilizar células-tronco periféricas do sangue ou transplante autólogo ou alogênico consolidado de células-tronco não foram considerados como progressão da doença ou como tendo iniciado nova terapia antineoplásica. Ao estabelecer a significância estatística da SLP por CRI, os principais desfechos secundários foram testados por um procedimento de teste de sequência fixa: SLP por CRI para indivíduos com LAGCs confirmado centralmente, taxa de resposta completa (RC) por CRI após a conclusão do tratamento do estudo, sobrevida global (SG) e taxa de resposta objetiva (TRO) por CRI após a conclusão do tratamento do estudo. O desfecho primário e os desfechos secundários principais protegidos por alfa, que foram avaliados hierarquicamente, foram atingidos. A mediana da SLP por CRI foi de 48,2 meses no braço de ADCETRIS + CHP versus 20,8 meses no braço CHOP. A razão de risco (“hazard ratio”) estratificada foi de 0,71 (IC 95%: 0,54; 0,93, P = 0,011), indicando uma redução de 29% no risco de eventos de SLP para ADCETRIS + CHP versus CHOP (Tabela 7). Tabela 7: Resultados de eficácia em pacientes com Linfoma de células T periféricas (LCTP) não tratados previamente com 1,8 mg/kg de ADCETRIS no Dia 1 de um Ciclo de 3 semanas. Desfechos primário e secundários a ADCETRIS + CHP N=226 CHOP SLP por CRI Mediana SLP, meses (IC 95%) 48.2 (35.2, NE) 20.8 (12.7, 47.6) Razão de risco (IC 95%) b 0.71 (0.54, 0.93) Valor-P c 0.0110 SLP para pacientes com LAGCs N 163 151 Número de pacientes com evento SLP, n (%) 56 (34) 73 (48) Mediana SLP, meses (IC 95%) 55.7 (48.2, NE) 54.2 (13.4, NE) Razão de risco (IC 95%) b 0.59 (0.42, 0.84) Valor-P c 0.0031 SG d Número de óbitos 51 (23) 73 (32) Mediana SG, meses (IC 95%) NE (NE, NE) NE (54.2, NE) Razão de risco (IC 95%) b 0.66 (0.46, 0.95) Valor-P c 0.0244 Taxa de RC e % (IC 95%) 68% (61.2, 73.7) 56% (49.0, 62.3) Valor-P f 0.0066 TRO e % (IC 95%) 83% (77.7, 87.8) 72% (65.8, 77.9) Valor-P f 0.0032 SLP por investigador Mediana SLP, meses (IC 95%) 49.8 (41.5, NE) 23.8 (13.6, NE) Razão de risco (IC 95%) b 0.70 (0.53, 0.92) Valor-P c 0.0096 RC= resposta completa; CRI: comitê de revisão independente; NE=não estimado; TRO=taxa de resposta objetiva; SLP=sobrevida livre de progressão a Os desfechos de eficácia foram testados em um nível alfa bilateral 0,05 na seguinte ordem: SLP em ITT, SLP no subgrupo central de LAGCs, taxa de remissão completa, sobrevida global e taxa de resposta objetiva em ITT. b Razão de risco (A + CHP / CHOP) e intervalos de confiança de 95% são baseados em um modelo de regressão de risco proporcional estratificado de Cox’s com fatores de estratificação (LAGCs ALK positivo versus todos os outros e pontuação do índice Prognóstico Internacional (IPI) na linha de base). Razão de risco <1 favorece o braço A + CHP. c O valor de P é calculado usando um teste de log-rank estratificado. d O acompanhamento da mediana de SG no braço do ADCETRIS + CHP foi de 41,9 meses; no braço CHOP foi de 42,2 meses e Resposta para os Critérios do Grupo de Trabalho Internacional de 2007 no final do tratamento. f O valor-P é calculado usando um teste estratificado de Cochran-Mantel-Haenszel. g O valor-P é apenas para fins descritivos. Figura 6: Curva Kaplan-Meier da Sobrevida livre de progressão por CRI (Estudo Echelon-2, SGN35-014) A+CHP: ADCETRIS + CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona); CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; HR: hazard ratio (razão de risco). Figura 7: Sobrevida Global (Estudo Echelon-2, SGN35-014) A mediana de sobrevida global não foi alcançada em nenhum braço de tratamento. A+CHP: ADCETRIS + CHP (ciclofosfamida, doxorrubicina e prednisona); CHOP: ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina e prednisona; HR: hazard ratio (razão de risco). Dos 452 pacientes, 72 pacientes tiveram LCPT-NOS; 29 foram randomizados para tratamento com ADCETRIS + CHP e 43 pacientes foram randomizados para tratamento com CHOP. A mediana da SLP por CRI foi de 21,2 meses no braço ADCETRIS + CHP versus 11,4 meses no braço CHOP. A razão de risco estratificada foi de 0,75 (IC 95%: 0,41; 1,37). Dos 452 pacientes, 54 pacientes tiveram linfoma de células T angioimunoblástico (AITL); 30 foram randomizados para tratamento com ADCETRIS + CHP e 24 pacientes foram randomizados para tratamento com CHOP. O AITL teve um hazard ratio estimado para SLP de 1,40 (IC: 0,64 - 3,07), favorecendo o tratamento com CHOP. Entretanto, o limitado número de indivíduos com outros subtipos de LCTP, que não o LAGCs, dificulta a interpretação dos resultados. O Questionário de 30 itens da Organização Europeia para Pesquisa e Tratamento do Câncer de Qualidade de Vida (EORTC-QLQ-C30) não mostrou diferença clinicamente significativa entre os dois braços de tratamento. A utilização de recursos médicos (MRU) foi avaliada a partir de dados de cuidados de saúde recolhidos a partir do ciclo 1 até um acompanhamento a longo prazo. A taxa de visita de hospitalização foi menor em indivíduos que receberam A + CHP em comparação com indivíduos que receberam CHOP, mas não houve diferença significativa no número médio de visitas de internação entre os braços. Linfoma Anaplásico de Grandes Células Sistêmico Estudo SG035-0004 A eficácia e a segurança do brentuximabe vedotina como agente único foram avaliadas em um estudo multicêntrico, de braço único, aberto, em 58 pacientes com LAGCs recidivado ou refratário. Todos os pacientes tinham doença expressando CD30 confirmada histologicamente e haviam recebido quimioterapia de primeira linha com intenção curativa. Um total de 58 pacientes foi tratado: 36 pacientes (62%) tinham LAGCs refratário primário, definido como uma falha para alcançar uma resposta completa para a terapia de primeira linha ou progressão dentro de 3 meses após completar este tratamento; 29 pacientes (50%) eram recidivados e 29 pacientes (50%) eram refratários para a terapia anterior mais recente; 42 pacientes (72%) tinham doença negativa para quinase do linfoma anaplásico (ALK). Os pacientes haviam recebido uma mediana de 2 quimioterapias sistêmicas prévias. Quinze pacientes (26%) haviam recebido um TACT anterior. A mediana do tempo do diagnóstico inicial de LAGCs até a primeira dose de brentuximabe vedotina foi de 16,8 meses. Os pacientes receberam até 16 ciclos de terapia; a mediana do número de ciclos recebidos foi igual a 7 (variação de 1 a 16). O desfecho primário, Taxa de Resposta Global, foi de 86,2%. Ver a Tabela 8 abaixo para outros desfechos pré-especificados. Tabela 8: Resultados de eficácia em pacientes com LAGCs recidivado ou refratário tratados com 1,8 mg/kg de brentuximabe vedotina a cada 3 semanas. Melhor Resposta Clínicaa (N=58b ) CRI N (%) IC 95% Investigador N (%) IC 95% Taxa de resposta objetiva (RC+RP) Resposta completa (RC) Resposta parcial (RP) Taxa de controle da doença (RC+RP+DE) 50 (86) 34 (59) 16 (28) 52 (90) 74,6; 93,9 44,9; 71,4 N/A 78,8; 96,1 50 (86) 38 (66) 12 (21) 54 (93) 74,6; 93,9 51,9; 77,5 N/A 83,3; 98,1 Duração da Resposta c,d Mediana pelo CRI IC 95% Mediana pelo investigador IC 95% Taxa de resposta objetiva (RC + RP) Resposta completa (RC) 13,2 26,3 5,7- 26,3e 13,2 - NE e 25,6 meses Não atingida 11,8; NE 20; NE Sobrevida livre de progressão (SLP)f Mediana pelo CRI IC 95% Mediana pelo investigador IC 95% 14,6 meses 6,9 - 20,6 20,0 meses 9,4 NE Sobrevida globalg IC 95% Mediana Não atingida 21,3; NE Taxa de SG estimada em 5 anos 60% 47%, 73% a Comitê de revisão independente (CRI) e avaliação do investigador pelos Critérios Revisados de Resposta para Linfoma Maligno (Cheson, et al. 2007). A resposta ao tratamento foi avaliada por TC helicoidal do tórax, pescoço, abdômen e pelve, PET e dados clínicos. As avaliações da resposta foram realizadas nos ciclos 2, 4, 7, 10, 13 e 16, com PET nos ciclos 4 e 7. b A idade dos pacientes variou de 14 a 76 anos (mediana geral, 52 anos), 57% eram do sexo masculino e 83% eram brancos; 36% dos pacientes eram estadio IV ao diagnóstico inicial e 29% tinham sintomas B no momento inicial. c A duração da resposta é calculada da data de resposta até a data da progressão. A mediana do tempo de seguimento desde a primeira dose foi de 15,5 meses para os pacientes que alcançaram uma resposta objetiva de acordo com o CRI. d Em uma mediana de duração do tratamento de 5,4 meses e um intervalo atual de 0,7 a 17,3 meses, 32 de 50 pacientes que tiveram uma resposta objetiva haviam apresentado progressão da doença ou haviam morrido e 18 de 34 pacientes que tiveram uma RC haviam apresentado progressão da doença ou morrido. e Não estimado f A mediana do tempo de seguimento (tempo para progressão da doença que ocorreu mais cedo, óbito ou último contato) desde a primeira dose foi de 14,2 meses. g A mediana de tempo de observação (tempo para óbito ou último contato) a partir da primeira dose foi de 71,4 meses. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na taxa de resposta objetiva entre os seguintes subgrupos analisados: gênero, peso basal ( 100 kg versus > 100 kg), sintomas B no momento inicial, transplante autólogo de células tronco (TACT) prévio e TACT pós-tratamento. A taxa de resposta global para pacientes recidivados foi maior do que para aqueles que eram refratários (97% versus 76%). A redução do tumor ocorreu em 97% dos pacientes. De acordo com o CRI, a mediana do tempo para a primeira resposta global foi de 1,4 meses (variação de 1,0-3,2 meses) e a mediana do tempo para resposta completa foi de 2,7 meses (variação de 1,2-11,6 meses). A mediana da duração da resposta global foi de 13,2 meses (IC 95% [5,7; NE]) com variação de 0,1+ a 21,7+ meses (a mediana do tempo de seguimento a partir da primeira dose foi de 11,8 meses). Dos pacientes tratados, 9 pacientes que responderam foram s...